從分子層面揭「睡覺」的奧秘

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各位端午安康！今年是端午恰逢世界盃，掐指一算，你們一定沒好好睡覺吧？

比起睡覺，有很多人一定會覺得看球更重要，睡覺才會耽誤時間。如果比賽連軸轉，人恨不得也跟著一起連軸轉。

說起睡覺，儘管我們一生中要花三分之一的時間睡覺，但有趣的是，我們並不能確切地知道為什麼會這樣。有很多不同的理論，比如我們需要睡眠來保存能量、恢復大腦可塑性，或者是某些進化原因等等。無論睡眠的真正目的是什麼，研究人員們已經開始從分子層面尋找背後的原因，而這一研究過程很可能闡明睡眠的目的是什麼。該研究近日已發表在《Nature》上。

研究通訊作者，北京生命科學研究所劉清華研究員和同事們通過開發出一種基因突變的特殊小鼠用來研究睡眠需求的分子機制。這種突變基因型被稱為「Sleepy」，在鹽誘導激酶3 （Sik3）基因上有一個單獨的突變。儘管這些小鼠已經睡得很多，但它們的睡眠需求仍然非常強烈。它們的大腦中出現大量的磷酸化作用，類似於那些被剝奪睡眠的小鼠。Sleepy小鼠大腦中的突變蛋白以更高的速率磷酸化。

劉清華說：「為了研究睡眠需求的分子基礎，我們設計了一種比較睡眠剝奪的正常小鼠和Sleepy突變小鼠大腦中的磷酸化作用的新策略。在Sleepy突變小鼠體內，Sik3基因上存在一個單獨的核苷酸突變。這個基因突變導致小鼠擁有非常高的睡眠需求和慢性嗜睡症。睡眠剝奪增加了小鼠的清醒時間，Sleepy突變降低了小鼠的清醒時間，然而這兩種方式都會增加小鼠的睡眠需求。因此，這兩種小鼠是研究睡眠需求增加的兩個原因相反的模型。我們推測對這兩種模型的交叉比較使我們將注意力集中在與睡眠需求的磷酸化作用的變化上，而忽略睡眠延長、清醒和壓力等非特定的作用，而只用單獨的模型是無法達到這個目的的。」

磷酸化作用指的是磷醯基附著在分子上。這是活體生命體中一種重要的調節機制，通常是可逆的。磷酸化和去磷酸化功能作為「開」和「關」用於各種不同的酶和受體。

通過對比Sleepy小鼠和睡眠剝奪小鼠，研究人員們發現有80種突觸蛋白會因為缺少睡眠而發生過度磷酸化，研究人員將其命名為睡眠需求指數磷蛋白（SNIPP）。通過對這兩種小鼠模型進行比較，能夠過濾掉不相關的作用，並發現在分子層面上的變化。大腦中的磷酸化水平過高會增加睡眠需求，而睡眠能夠降低磷酸化水平。

劉清華說：「睡眠研究領域最高的目標是確定睡眠中涉及的實際分子因素。我們發現，SNIPP的磷酸化作用會隨著睡眠需求的增加而增加，在大腦睡眠期間，會發生去磷酸化作用。過去的研究表明，睡眠和突觸可塑性（與思維和學習相關的神經元之間的突觸連接的增強或減弱）之間存在密切關係。有趣的是，大部分SNIPP都是突觸蛋白，包括很多突觸可塑性調節因子。因此，我們推測，SNIPP組成了突觸可塑性和睡眠需求調節之間的分子介面，或者通俗來說，是思維和睡眠之間的介面。」

SNIPP的磷酸化/去磷酸化循環可能是大腦在每天夜裡重啟的重要方式之一，能夠恢復突觸和睡眠-清醒平衡，使思維清晰最大化。

突觸磷酸化可能是你需要睡眠的跡象。這些結果非常有趣，因為它們與突觸平衡假說理論一致，即睡眠使得突觸能夠從日常活動中恢復並保持一切穩定。當我們清醒時，記憶被編碼，突觸釋放脈衝，而在睡眠期間，記憶則被鞏固，突觸通過縮小興奮性突觸的方式回到穩態。

這些發現使我們進一步了解睡眠，並為開發治療睡眠紊亂的藥物提供了具體目標。

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