最全卵巢癌PARPi靶向葯資訊：我究竟該用哪個？

面對即將來到中國的PARP抑製劑卵巢癌靶向治療，您是否做好了準備？

PARP抑製劑究竟是怎麼回事？

奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利這些葯又有些什麼異同？

今天的這篇文章，小覓蜂幫你來梳理。

PARPi簡介

卵巢上皮性癌是最常見的卵巢惡性腫瘤，也是病死率最高的惡性婦科腫瘤。

儘管外科根治術聯合鉑類和紫杉烷類的化療方案在初治時有效，但大部分患者仍面臨腫瘤複發。

既往的細胞毒性化療藥物不僅容易產生藥物抵抗性，且副作用明顯。隨著生物靶向治療的興起，近年來，學者們致力於研究上皮性卵巢癌的靶向治療藥物，旨在提高療效和降低副作用。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP） 抑製劑是極具潛力的上皮性卵巢癌靶向治療藥物，已被FDA批准上市。

影響DNA損傷修復以對抗癌症

機體由細胞組成，細胞機能的實現又有賴其DNA所攜帶遺傳信息的正確表達，因此保證機體正常功能的關鍵是保證DNA結構與功能正常。

DNA損傷時刻伴隨著哺乳動物細胞的各種生理、病理進程。外因如電離輻射、化學毒物，內因包括細胞自身代謝產物刺激、DNA自身化學鍵斷裂等，平均每個細胞每天發生的損傷次數可達104 次。

因此損傷後的修復過程是細胞維持自身生存的必備技能，腫瘤細胞也不例外。

如不能及時、精確地修復DNA損傷會導致基因組不穩定，而基因組不穩定是癌變的重要特徵。

既然DNA損傷修復機制對於維持基因組DNA的穩定具有十分重要的作用，那麼放療和很多抗腫瘤藥物都是通過損傷DNA來達到殺滅腫瘤細胞的目的。

腫瘤細胞正是通過不斷激活自身DNA損傷修復機制，導致其對藥物和放療產生抗性。阻斷腫瘤細胞的DNA修復通路將是腫瘤治療的一個重要途徑。

BRCA1/2基因突變與PARP的關係

正常細胞的DNA損傷依賴多種修復途徑的配合，其中一種是DNA單鏈缺口使用的鹼基切除修復通路，這一通路以PARP1/2分子為代表，另一種修復機制是雙聯缺口需要的同源重組修復模式，依賴於BRCA1/2分子通路的作用。

↑ PARP和BRCA的關係

由此可知，BRCA1/2基因在保證機體細胞的DNA損傷修復方便發揮重要作用，這也是為什麼出BRCA1/2基因突變的患者容易罹患癌症，在女性，乳腺癌、卵巢癌等都與BRCA1/2具有一定的相關性。有5%～10%的卵巢癌患者存在BRCA1/2遺傳缺陷。

↑ PARPi（PARP抑製劑）聯合化療的機制

PARPi為什麼會有效？

雖然存在BRCA1/2突變的個體更易引發癌症發生，但不代表腫瘤組織細胞的存活不需要DNA的損傷修復。

恰恰相反，由於BRCA1/2代表的同源重組修復方式失活，此時腫瘤細胞會更加依賴PARP1/2來修復DNA損傷。

大家可以想像一下，若此時PARP1/2通路再被被人工阻斷的話，腫瘤細胞存活的唯一通道就被堵住了。

鑒於PARP在DNA 修復中的重要作用，產生了一種圍繞PARP 的治療策略：

將PARP抑製劑與DNA 損傷化療藥物（如DNA烷化劑替莫唑胺等、拓撲異構酶I抑製劑羥喜樹鹼等）或放療聯用可以抑制由PARP介導的DNA修復，進一步增強治療效果，並通過減少全身化療用藥或放射劑量以降低毒副反應。

這是因為組織DNA損傷修復依賴兩套機制：

一套以BRCA為代表的同源重組損傷修復，

而另一套則是以PARP為代表的鹼基切除修復。

這就好比一個人要有兩隻手配合進行工作，若一隻手不能用了，另一隻手還能勉強代償一下，此時若這隻手也不行了那這個人也廢了。

而臨床上除了發現5%～10%的卵巢癌患者存在BRCA1/2遺傳缺陷外，超過50%的高級別漿液性存在BRCA基因密切相關的同源重組修復通路障礙，這就反過來為卵巢癌的治療創造了機會！

PARPi研發歷史

第一代PARPi

第一代PARPi可追溯到1980年代，以3-氨基苯甲醯胺（3-AB）、煙醯胺為代表，這類PARPi的活性和選擇性較差，因此會引起比較明顯的毒副作用。

第二代PARPi

第二代PARP抑製劑以Newcastle University開發的NU1025為代表，其對PARP-1 的抑制活性是3-AB 的50倍。200μmol/L即可使拓撲異構酶I抑製劑拓撲替康的抗腫瘤活性增強5倍，使DNA烷化劑替莫唑胺的活性增強6倍。

但是，二代PARPi單獨使用時的抗腫瘤活性很弱。

第三代PARPi

第三代PARP抑製劑具有活性高、選擇性好的特點。主要有苯並咪唑類、異喹哪啶酮類和三環吲哚類等，以AZD 2281（奧拉帕利）為其代表。

進入臨床研究的PARPi

Pfizer開發（後授權給Clovis Oncology）的三環苯並咪唑類PARP抑製劑AG14447 （Rucaparib），是第一個進入臨床研究的PARPi（2003年）。

其在體內和體外都具有良好的活性，表現出非常顯著的放化療增敏效果。

ABT888 ( Veliparib)是由Abbott 開發的強效PARP抑製劑，一般認為它與替莫唑胺、順鉑、卡鉑、環磷醯胺具有廣譜協同作用且耐受性良好，其聯合放療也能明顯提升對腫瘤的殺傷作用。

但遺憾的是，Veliparib在2017年的兩項Ⅲ期臨床研究均未達治療終點，尚不足以認為其聯用可以獲得明確的臨床收益。但Veliparib具有良好的血腦屏障通過性，可能在涉及腦部的原發或轉移性癌症有著良好應用前景。

AZD2281 ( Olaparib，奧拉帕利)是小分子口服PARP 抑製劑，主要用於治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤。

在2009年4月，AstraZeneca報道了AZD2281首次作為單葯在I 期臨床中對胃癌表現出明顯的抑制作用，且耐受性良好，藥物毒性95%以上為輕度（1~2級AE）。

目前奧拉帕利作為順鉑、卡鉑、紫杉醇等藥物的二線應用治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤的研究業已完成，於2017年在北美上市應用於卵巢癌和乳腺癌，國內CFDA也加速了這一藥物的上市審批進度。

覓友們可以參看以前的兩篇文章做進一步了解：

【乾貨來襲】奧拉帕利：是什麼？怎麼用？

BioMarin 的BMN 673（Talazoparib）有良好的口服生物利用度和葯動學特徵。Talazoparib是一種口服的PARP抑製劑，可促進腫瘤細胞發生凋亡。Talazoparib適應症包括gBRCA+乳腺癌以及其他存在DNA損傷修復缺陷的腫瘤類型。

2017年12月8日，輝瑞公司宣布了PARP抑製劑Talazoparib治療種系（遺傳獲得）BRCA 1/2突變陽性（gBRCA+）局部晚期或轉移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的結果，相比化療，可顯著延長患者無進展生存期，提高治療有效率。

BSI401是由BiPar Sciences 研發的小分子PARP-1 抑製劑。在體外實驗中，BSI 401 同奧沙利鉑聯用，對一系列胰腺癌細胞模型都有強力的抑制作用。

在2009年的ASCO年會上，BiPar Sciences公司宣布了BSI 201（Iniparib）這一新型PARP1抑製劑，該公司公布了這款候選藥物2期臨床試驗數據，表現出積極結果，且當時被認為在PARP抑製劑中處於絕對領先位置。

一年後，Iniparib與吉西他濱、卡鉑聯用治療肺癌，Iniparib直接用於乳腺癌的治療的III期臨床研究啟動，治療腹膜癌、子宮癌、卵巢癌的臨床研究也紛紛展開。不幸的是，2011年Iniparib的這期臨床試驗還是以失敗告終。

Merck 開發（後由Tesaro接手）的MK4827 （Niraparib）在人類乳腺癌細胞系效果明顯，動物實驗發現其口服生物利用度高。並進行了與卡鉑聯用治療晚期實體瘤和卵巢癌的臨床研究。

2017年3月27日，FDA批准Niraparib上市，用於接收鉑類藥物治療後完全應答或部分應答但又疾病複發的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者的維持治療（延緩腫瘤生長）。這是FDA繼續阿斯利康Lynparza（奧拉帕尼，2014/12/19）、Clovis Oncology公司Rubraca（rucaparib，2016/12/19）之後，FDA批准的第3個PARP抑製劑。

2016年6月29日，TESARO發布了Niraparib用於化療後複發的晚期卵巢癌的III期臨床數據，結果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，中位無進展生存期為21個月，而對照組（使用化療）的病人，只有5.5個月。

Inotek 開發的口服PAPR 抑製劑藥物INO1188( PJ 34)除具有良好抗腫瘤活性外，也可用於治療腦卒中、類風濕關節炎和再灌注損傷等疾病。該公司開發的另一個靜脈注射PARP 抑製劑INO1001（3-Aminobenzamide，3-氨基苯甲醯胺）用於治療再灌注損傷。

此外，Cephalon 的CEP9722作為單葯及與替莫唑胺聯用治療晚期實體瘤也進行了早期臨床研究。

↓ 進入臨床研究的PARPi

三大已上市PARPi比較

療效相同，但是治療不良反應大不一樣

對於已上市的PARP抑製劑奧拉帕利（Olaparib）、盧卡帕利（Rucaparib）以及尼拉帕利（Niraparib）而言，發揮作用的方式雖然相似，但療效是否一致呢？

美國婦科腫瘤協會2018大會上，研究者公布了一項旨在比較三種藥物療效的薈萃分析。

分析結果認為，三葯療效基本一致，但是奧拉帕利相對其他兩葯的嚴重不良反應（3~4級AE）下降了60%~70%，奧拉帕利治療中斷的風險係數（OR）相對更低。

結語：

從實驗室到臨床應用，PARP抑製劑經歷30餘年的研究、開發，多家醫藥公司參與其中，數以百計的患者和志願者投入臨床應用的試驗當中。我們相信，隨著國內PARPi靶向藥物的上市，卵巢癌患者擁有更多獲得治癒的機會！

在接下來的日子裡，我們會持續關注PARPi藥物的上市情況。大家有什麼疑問，也可以留言跟小覓蜂一起探討。

參考資料

臨床腫瘤學，作者張賀龍，劉文超主編，出版日期2016.01，出版社西安：第四軍醫大學出版社.

楊娟, 陳傑. PARP抑製劑治療卵巢上皮性癌的研究進展[J]. 現代預防醫學, 2014, 41(23):4295-4297.

韓煒, 鍾俊, 王永峰,等. PARP抑製劑用於腫瘤治療的研究進展[J]. 中國新葯雜誌, 2011(12):1086-1091.

Sackeyfio A, Nussey F, Friedlander M, Pujade-Lauraine E. Comparative efficacy and tolerability of the PARP inhibitors olaparib 300 mg tablets BID, niraparib 300 mg capsules QD and rucaparib 600 mg tablets BID as maintenance treatment in BRCA-mutated (BRCAm) platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC). Presented at: 2018 SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New Orleans, LA. Abstract 10743.

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