基因遇上AI，這家公司如何用人工智慧助力腫瘤早篩？

最新 06-19

DeepDiagnos（美國）團隊成立於2017年，致力於用人工智慧來篩查早期癌症。DeepDiagnos的核心技術是構建AI模型來逐點掃描基因組的每一個位點，從中找出可能存在的腫瘤相關突變，在癌症剛剛發生的階段就能發出預警。

也許是緣分，從學生時期到工作、再到創業，張新軍從來沒有離開過生物信息領域。

哈爾濱工業大學（哈工大）是國內最早設立生物信息專業的高等院校，這是張新軍夢想的發源地，從本科開始他就在這裡生物信息學知識。後來他創業的團隊也幾乎來自這裡，成員大部分是自己同校的師兄或者同學。

「大家背景比較相似，也比較了解。」他這樣告訴動脈網。

2009年碩士畢業後，張新軍又遠赴美國求學。這次他來到的是美國印第安納大學，研究課題是用機器學習演算法去預測可能導致疾病的基因突變。用在腫瘤基因組的海量數據分析上，可以用來識別相關的驅動突變。這是現在Deep Diagnos演算法模型的雛形。

2015年博士畢業後，張新軍進入了全球最領先的醫療器械公司之一——賽默飛世爾。這家公司測序儀的市場覆蓋率僅次於Illumina。他倒是進入的就是臨床科學部門，負責測序儀上的軟體設計。

「我當時的工作就是設計軟體來分析患者血液中的遊離DNA，檢測出患者是否攜帶一些特定的突變，是否能夠尋找到合適的靶向藥物。」他回憶道。簡而言之，就是伴隨診斷的數據分析處理。

技術的追隨者

2014年開始，二代測序技術使得基因測序行業得到了極大的發展，液體活檢技術也在不斷的成熟，許多公司開始將這項技術用於腫瘤的檢測、輔助制定治療方案、甚至早期篩查。

「通過液體活檢技術，可以從血液裡面檢測到非常微量的循環腫瘤DNA。但僅僅檢測DNA突變是做不到癌症早篩的。」DeepDiagnos CSO胡楊博士表示。

胡楊是他在哈工大的校友，目前在哈佛大學從事博士後研究工作。胡楊在神經/免疫疾病和人類複雜疾病功能注釋及其相關研究領域共發表SCI 論文21 篇（其中第一作者或通訊作者論文15 篇），累計影響因子75。

胡楊與張新軍是我多年好友和同學，也是DeepDiagnos最早的成員。「2017年最開始有創業想法時，我就和胡楊討論過，之後決定一起創建團隊」張新軍回憶道。另外一位合伙人程亮同樣是哈工大的校友，2016 年 9 月被破格評為哈爾濱醫科大學生物信息學院副教授，2017 年被選為中國計算機學會生物信息學專業組委員。

胡楊認為，要實現癌症早篩，必須要解決兩個問題：一個是判斷檢測到的突變是否意味著癌症已經發生；另一個則是判斷癌症發生的部位在哪裡。液體活檢提供了無創檢測的先決條件，即數據產生的環節，但後續對數據的分析則需要依靠強有力的機器學習、深度學習的介入。

「癌症最複雜的問題之一是如何識別驅動型突變，也就是直接導致癌症發生的突變。依靠我們自主研發的AI演算法，我們可以準確識別驅動突變，分析癌症是否已經發生，甚至找到發生病變的位置。」張新軍補充說道，「這樣才算完成了整個篩查的過程。」

2017年，DeepDiagnos團隊組建完成，正式開始了創業征程。Deep Diagnos的團隊成員均來自於哈佛醫學院、斯坦福大學，以及賽默飛世爾、阿斯利康等著名跨國企業。

國內國外團隊算起來差不多10個人，坦白說，目前公司團隊並不大，國外團隊主要負責技術研發、診斷模型設計，國內負責收樣和政府對接工作。

麻雀雖小五臟俱全。

高效篩選腫瘤標誌物，用AI演算法的力量挑戰腫瘤早篩

目前腫瘤早期篩查主要有兩個技術流派，一個是以Grail等公司為代表的甲基化測序路線；另一個則是以John Hopkins大學的CancerSeek為代表的基因突變結合蛋白標誌物的路線。

兩個技術流派代表了不同的方向。甲基化路線是通過提取遊離腫瘤DNA並進行甲基化測序，分析甲基化模式來判斷腫瘤的部位。甲基化的特點在於能夠很好的判斷腫瘤的組織來源。

大家比較熟知的是甲基化在肝癌診斷中的應用，而對於其他癌症，甲基化診斷的研究並不多。而且對於甲基化用於早期癌症診斷的準確性，還沒有非常有說服力的研究數據。

DeepDiagnos採用的則是與CancerSeek類似的技術，這種技術的特點是操作流程相對簡單，演算法模型的穩定性高，而且費用低。只需要檢測固定的一些突變位點和常規血清標誌物，就可以實現準確的腫瘤篩查和並判斷組織來源。

deepDiagnos工作流程圖

張新軍向動脈網介紹說：「2018年4月Grail披露了一批研究數據，從中看來CancerSeek模型的預測效果並不亞於全基因組甲基化數據。而且由於Grail使用的是全基因組甲基化數據，成本至少是CancerSeek的十倍以上。但是CancerSeek也絕非完美，它目前對於I期腫瘤的診斷效果不好，但對於早篩來說一個非常不錯的開始。」

和CancerSeek最大的區別是，DeepDiagnos採用他們自己的AI演算法來精準篩選驅動突變，而CancerSeek是靠「經驗主義」選取常見的驅動突變。AI演算法的明顯優勢在於：如果某種癌症的相關研究較少，僅靠經驗可能無法獲得足夠的突變位點，勢必會影響模型的準確性。而依靠傳統的研究方法去探索新的驅動突變，是一個非常艱難且漫長的過程。

DeepDiagnos自主研發的驅動突變篩選演算法，可以快速的分析完一個患者的全基因組數據，並準確的找出其中的驅動突變。

由於腫瘤患者的基因組差異性高，兩個患者攜帶同一組驅動突變的概率非常低，因此學術界熟知的那些驅動突變無法覆蓋所有的患者。只有依靠強大的AI演算法才可以確保不漏掉任何一個有意義的突變位點。

利用自主研發的演算法，實現高精度的全基因組篩查，發現癌症相關的驅動基因突變

AI演算法的優勢更體現在處理人種差異上。例如對於非小細胞肺癌，東亞患者的EGFR突變率顯著高於歐美患者人群。

因此可以預見，如果只參考常見的驅動突變，可能會漏掉一些亞洲人群的特例。但是對於AI演算法來說，就不存在這個問題。

胡楊介紹，他們的演算法模型主要分為兩個部分。第一部是腫瘤的判斷，他們首先通過演算法挑選出了一系列的突變基因列表，通過這些突變來判斷腫瘤發生的可能性。第二部分則是按照不同疾病分別來構建模型，將檢測到的數據放到模型里進行打分，然後將結果按得分的高低順序排列，分數最高的發生的可能性更高。

「這其實是一個量化的過程。」他這樣解釋。

數據獲取是最大困難

在過去一年裡，團隊主要集中精力在攻克肺癌早篩。「這種癌症發病率高，但是早期患者的預後很好，治療方案發展也比較快，所以早診比較有意義。」胡楊表示。

但演算法模型的開發也並非易事，最大的困難就是高質量數據的獲取。機器學習模型構建好後，需要大量臨床數據用來訓練和測試，樣本量越多，所得出的結果也就越準確。

「隨著收集的數據越來越多，模型的性能會越來越好，演算法部分將是一個持續迭代的過程。」他表示，但收集高質量的數據這個過程本身就是困難的。

通過多年的數據積累，他們擁有了1000多例腫瘤基因組數據，覆蓋多種常見的癌症

他們最先獲取到了部分半公開的數據。但明顯這些數據是不夠的，數據量級和多樣性並不夠。與哈醫大三院接觸多次後，他們終於與醫院達成協議，將臨床科研數據用於模型訓練。

「一開始一種癌症可能只需要幾百例樣本，但隨著產品向市場推進，需要的樣本量會越來越多。」張新軍向動脈網解釋。體外診斷產品推向市場分為三個階段，第一階段叫做前瞻性研究，可能只需要幾百例樣本來驗證原理；第二階段則是多中心獨立試驗，需要的樣本量是上千例；這些試驗都是為了保證產品的可靠性，並為以後的上市審批做準備。

此外，DeepDiagnos還與另外兩家腫瘤醫院也達成並簽署了合作協議，通過這些醫院收集樣本進行前期的科研合作。

他向動脈網透露，目前肺癌早篩的panel已經開發完成，其中包含了多種肺癌相關的突變基因和蛋白標誌物。在此基礎上，他們完成了一套演算法模型開發，能夠分析計算受檢者是否已經發生了癌症，並能夠量化癌症發生的部位和階段。

「這個模型後續還可以擴展到泛癌症。」他補充道。據了解，團隊目前已經開始了結直腸癌診斷模型的研發工作。

產品目標：降價，進入醫保體系

與專註於液態活檢的公司不同，DeepDiagnos給自己的定位是腫瘤I、II期的泛癌症檢測。他們希望通過精準的預測，讓患者在腫瘤發生的早期階段就能夠有所意識、有所行動。

這也使得其產品擁有了多樣的產品形態。一方面，產品能夠像體檢項目一樣，承擔健康監測的職能。例如與保險公司合作，為高危人群提供每1到3年一次的篩查服務；另一方面，它也能夠像其他的體外診斷產品一樣，成為臨床腫瘤輔助診斷的工具。

「和保險結合肯定是要走的一條路。中國有幾億人口的煙民，其中肺癌的高危人群也可能達到一億。這對早篩來說是一個非常大的市場。」胡楊表示，「另外還有一些家族遺傳的突變基因攜帶者，所以體檢市場是非常可觀的。」

「我們最終的願望還是希望產品能夠進入醫保體系。這也是大多數體外診斷(IVD)公司的願望。」他補充道。

儘管相比MRI和PET-Scan檢測，基於液體活檢的早篩成本已經大幅降低，但這個成本離產品的大規模市場普及還有一定距離。

美國的醫療與商業保險結合非常密切，他們可以通過與保險公司合作，幫助保險公司去篩選一批高危的人群，為他們提供規律性的篩查，來減少未來的醫療費用開銷。

對高危患者來講，保險公司的介入則能夠鼓勵更積極的篩查，降低患病風險的同時也為患者減少潛在的醫療費用支出。

「這對保險公司和用戶來說都好事，就好比美國牙醫保險都會提供每年兩次免費的洗牙，來降低未來患上嚴重口腔疾病的概率，為保險公司省錢。」張新軍表示。

「一開始可能會有些高端用戶，通過自己付費的方式進行檢測。但如果能夠進入醫保體系並隨著用戶人群的擴大，成本平攤效果越來越顯著，相信價格會變得十分親民，用戶群體將擴大很多。」他認為，如果最終給到用戶的客單價能夠控制在3000元人民幣內，將會有很大一部分高危人群會在每1-2年內進行一次檢測，每年受檢人群估計在五千萬到一億人次左右。

在進入醫保之前，他們會以臨床實驗室自建項目的方式進行銷售。接下來，肺癌的早篩產品將進入前瞻性臨床研究，並為臨床醫療器械資質申報做好準備。

下一步，人才和科研

目前公司正在準備肺癌早篩產品的臨床試驗工作，並在申請政府資金和政府項目。結直腸癌的產品模型也在研發過程中，後續產品也將緊跟肺癌產品進入市場。

接下來，人才擴展將是重心之一。「現在基本上把周圍的師兄師弟都騷擾了一邊。」張新軍調侃道，「這些人基本上都在哈佛、斯坦福等頂級院校從事科研工作，是目前公司需要的人才。」

另外一方面則是與國內外科研院校的對接，他們希望尋找到更多的美國和中國的科研院校進行合作，對更多的早篩產品進行進一步的開發和驗證，也為後續的臨床試驗奠定基礎。

據悉，公司已經完成了數百萬人民幣的種子輪融資，資金主要用於項目啟動和技術研發，目前有融資需求。

文|周夢亞

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