老葯新用：一種用於類風濕關節炎的藥物可顯著減少CAR-T細胞治療毒副作用

治療類風濕關節炎的藥物可以阻止細胞因子在CAR-T細胞免疫療法引起的嚴重副作用，在動物實驗中被證實可減少小鼠的癥狀。

嵌合抗原受體，或CAR-T細胞療法已經被廣泛證實，在傳統治療方法無效時，它會在一些白血病、淋巴瘤和其他癌症患者身上產生良好的療效，在兒童和成人白血病以及淋巴瘤中甚至還可以產生長期緩解的效果。其中兩種免疫療法現在已經得到美國FDA的批准，更多治療方案還在在臨床試驗中。但是這些新的治療方法的應用是有代價的，有時甚至是致命的。

現在，研究人員已經找到了方法如何更好地研究兩種危險的副作用：細胞因子釋放綜合症（CRS）和神經毒性。這些研究發表在5月28日的《自然醫學雜誌》上。

這些結果開拓了一個新的方向，即可以通過阻斷IL-1的生產來更好地調節IL-1和IL-6的釋放和導致的破壞。

「我們已經初步解了一些臨床上患者產生CRS和神經毒性相關知識，但直到現在尚未研究清楚其發病機制和研究出新的臨床治療方法。」卡爾賓夕法尼亞大學Carl June實驗室副主任Marco Ruella說，他們團隊一些成員研發的CAR-T細胞療法已被批准用於治療兒童白血病。

「2009年，人類首次在人體中輸入T細胞，科學家觀察到患者細胞因子水平的增高，」紀念斯隆-凱特林癌症中心的癌症研究人員Michel Sadelain解釋道。他是其中一項研究的共同作者，也是第一個用CAR-T細胞進行人體試驗的研究人員。這是後面產生副作用的預兆，免疫療法的研發人員現在已經認識到，太多的細胞因子，會導致呼吸困難，低血壓，皮疹，發燒，心跳加速——這是CRS的標誌——有時是延遲的和嚴重的神經系統癥狀。這些副作用影響了15%到70%的接受CAR-T細胞治療的病人。但是人們對這些副作用的原因和方式知之甚少，以及治療或病人自身的免疫細胞到底誰是產生副作用的罪魁禍首。

研究證明，Sadelain發現，是老鼠的原生免疫細胞，特別是巨噬細胞，而不是CAR-T細胞，產生了大量有害的細胞因子。除了一種叫做IL-6的細胞因子，研究人員還發現，CRS是由另外兩種分子—IL-1和一氧化氮—調節。他們可以通過IL-6抗體阻斷IL-6來逆轉小鼠的癥狀，這種抗體已經被批准用於治療風濕性關節炎，醫生可以用它來治療病人的CRS。但研究人員發現，在老鼠身上，通過一種叫做anakinra的藥物來阻斷IL-1，實際上可以更徹底地關閉CRS，這種藥物也已被批准用於類風濕性關節炎。

Sadelain指出，如果CRS能通過一些方法更嚴格地控制，如通過預防使用IL - 1抑製劑或通過生物醫學工程的方法改造CAR-T細胞自身使其具備阻止IL - 1能力，這些方法將極大的促進CAR-T細胞治療技術在大型醫療中心之外的醫療機構的應用，通常只有大型醫療中心才進行了CRS處理的培訓。

「在以前的模型中，研究中使用的小鼠在研究中除了CAR-T細胞沒有包括其他人類免疫細胞，如巨噬細胞和單核細胞。因此，我們可以研究它們的抗腫瘤效應，而不是對免疫系統的影響，」Ruella說。「在動物模型中確認CRS和神經毒性的機制是非常重要的。」

在另一項研究中，之前供職於米蘭聖拉斐爾醫院和科學研究所的Attilio Bondanza，目前在巴塞爾的諾華生物醫學研究機構，以及來自聖拉斐爾的同事Marguerita Norelli，研發出了一種不同的老鼠白血病模型。他們證實了人類白細胞—小鼠在注入人體幹細胞和祖細胞後製造的單核細胞——在CRS和神經毒性期間產生了高濃度的IL-1和IL-6。雖然針對這兩種分子的藥物減少了死於CRS的老鼠死亡數，但只有在單核細胞（使用Anakinra）上干擾了IL-1受體的受體，才停止了致命的神經毒性。這在臨床上很重要，因為神經毒性，從頭痛到癲癇，到昏迷，在正在接受T細胞的治療急性淋巴細胞白血病患者中最為常見。Bondanza說：「在神經毒性中，給予IL-6抑製劑沒有任何益處，因為它不能穿過血腦屏障。」

另一方面，Anakinra是一種可以穿過血腦屏障的小肽。在對小鼠進行CAR-T細胞治療之前，anakinra對整體生存率具有統計學意義上的顯著影響。Bondanza和Norelli還發現IL-1的生產在IL-6之前的幾個小時開始，並在他們的小鼠模型中啟動了IL-6的生產，提供了更多的證據證明IL-1是IL-6和其他細胞因子的主要調節劑。

這些結果開拓了一個新的治療方向，即可以通過阻斷IL-1的生產來更好地調節IL-1和IL-6的釋放和引起的破壞。「現在我們需要收集更多的臨床數據，」Ruella說。

Sadelain小組的下一步是確定阻斷IL-1是否能阻止患者的CRS。最終，研究人員的目標是將一種IL-1受體阻斷分子植入CAR-T細胞本身。「我們相信這裡的數據可以證實這一點，」Sadelain說。紀念斯隆-凱特林中心已經申請了一項專利，該專利是基於使用IL-1受體拮抗劑來治療與CAR-T相關的毒性。

這些都是重要的和令人鼓舞的臨床前研究，將會用於研發預防或管理CAR-T細胞治療相關的嚴重不良事件，包括細胞因子釋放綜合征和神經毒性，同時不影響抗腫瘤效果,輝瑞公司的Chris Boshoff說。他負責早期癌症藥物研發和精準免疫腫瘤學技術研發，包括CAR-T細胞治療。

編譯自The Scienist

原文作者：Vicki Brower

科研服務

科研共享

綠色科研

洞見未來

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！