抗癲癇藥物在危重病人中的應用
譯者簡介
姚芳
天津市第三中心醫院
火鳳凰翻譯組成員
2018年4月加入FPTG
原標題：
Antiepileptic drugs in critically ill patients
原文發表於Critical Care，2018.06.07
摘要
重症監護病房（ICU）中癲癇發生率為3.3%-34%，因此通常需要開始或連續使用抗癲癇藥物。當開始使用一種新的抗癲癇藥物時需考慮以下因素：藥物因素如藥效、副作用以及患者因素如年齡，肝腎功能等。重要的是要注意危重病患者的生理改變、藥理學、非藥物干預措施，如腎替代療法（RRT）、體外膜氧合（ECMO）、目標溫度管理，這些因素可能導致治療失敗或中毒。由於新型抗癲癇藥物在危重病患者中使用的證據有限，所以這些藥物的可用性可能更具挑戰性。本文描述了抗癲癇葯的葯代動力學和藥效動力學，以及危重症患者中給予抗癲癇藥物劑量、藥物血清水平的監測的基本原則。同時討論了ICU中選擇最合適的抗癲癇藥物治療癲癇發作和癲癇持續狀態以及預防性用藥。藥物之間相互作用和非藥物干預措施如RRT、血漿置換、ECMO對抗癲癇藥物的清除也包括在討論之內。總之，ICU中抗癲癇藥物應用的優化管理具有挑戰性，需考慮生理學、多重用藥及非藥物干預措施，並且需要多學科方法來適當及時的地評估、診斷、治療和監測。
背景
普通ICU中癲癇發生率為3.3%-34%[1]。危險因素包括常見疾病，如腦腫瘤、頭部創傷、卒中、癲癇病史、電解質異常、低血糖、感染及藥物過量或突然停葯[2]。因此，ICU中重症監護醫師常規進行抗癲癇藥物（AEDs）的管理。
然而，選擇最有效且不良事件最少的AED常常具有挑戰性。大約1/3的癲癇患者單葯治療失敗，需要兩種或多種AEDs [3]。ICU中常見的幾個因素包括多重用藥、藥物葯代動力學的不可預測性以及各種非藥物干預措施的實施，可能導致藥物相互作用、藥物毒性風險升高、藥物血清濃度低於治療量。這些將在本文中討論。
AEDs的藥效/代動力學
藥效動力學
AEDs通過各種作用機制抑制異常的神經元放電，包括改變離子通道活性、增強γ-氨基丁酸（GABA）介導的抑制作用、減少谷氨酸介導的激發作用。雖然一些AEDs只具有單一的作用機制，但仍有一些藥物具有多種作用機制，其確切的作用機制尚不清楚（Table 1）。
當使用多種AEDs時，選擇具有不同作用機制的藥物是合理的。
葯代動力學（吸收，分布，代謝，排泄）
ICU中正常生理和藥物物理性質的改變會影響藥物的腸內吸收速率和程度，從而需要腸外給葯。在血流量減少、腸道萎縮、運動障礙以及與腸內營養的情況下可能出現胃腸道功能紊亂。Table 2總結了一些AEDs的葯代動力學參數，包括口服生物利用度。
血清pH值的變化以及呼吸系統衰竭、腎臟衰竭都會影響許多藥物的離子化狀態，影響它們在諸如血腦屏障的親脂性膜的滲透。活性藥物的生物利用度也受到親水性藥物分布體積改變的影響，而低白蛋白血症增加高白蛋白結合藥物的未結合（遊離）部分。
雖然藥物通常被代謝成活性較低的化合物，但前體藥物如奧卡西平和磷苯妥英必須分別被代謝成其活性形式卡馬西平和苯妥英鈉。藥物代謝通常分為兩個時相。Ⅰ相為非合成反應以形成修飾物。肝葯酶（CYP450）經常參與這種氧化反應。Ⅱ相為結合反應，將代謝物與內源性物質耦聯。大多數抗癲癇藥物的代謝主要發生在肝臟並且依賴於肝臟血流量、酶活性和蛋白質結合。儘管危重疾病通常會抑制CYP450同工酶，但藥物代謝可能會在幾天內得到增強，如戊巴比妥和苯妥英鈉，導致藥物未達到治療濃度[4-6]。低體溫也會通過介導CYP450降低許多藥物的清除率，如苯妥英鈉或異丙酚，在37℃以下，每降低 1℃，清除率下降7%-22% [7]。
無論給葯途徑如何，對於大多數藥物而言，母體藥物或代謝物經腎臟清除是主要的排泄途徑。對於行RRT的患者，所進行的透析類型以及頻率、持續時間也應予以考慮（見第8節，需考慮的特殊治療因素）。
ICU中藥物劑量和藥物監測
AEDs的劑量應該個體化，以達到控制發作並使副作用最小化的目的。通常建議1h後負荷劑量作為測量峰濃度的時間。葯代動力學改變常見於重症患者，因此可能需要頻繁的治療藥物監測（TDM）。Table 3總結了ICU常用AEDs的基本劑量和TDM建議。
苯妥英鈉/磷苯妥英
苯妥英鈉的平均半衰期為24h，但是其範圍為7-40h，由於其非線性動力學，半衰期隨著劑量遞增而增加[8]。苯妥英鈉不溶於水，可溶於含有乙二醇的鹼性溶液中，這種混合物如果從脈管中滲出，可引起組織壞死（「purple handsyndrome」—剝脫性皮炎）[9]。苯妥英鈉前葯磷苯妥英是水溶性的，因此不含毒性乳劑。這種溶解度的差異允許肌肉內和靜脈內應用磷苯妥英，但與苯妥英鈉給葯相比，磷苯妥英需血漿轉化為活性藥物（苯妥英鈉），導致血漿水平達到峰值的時間與苯妥英鈉相當[10]。
由於苯妥英鈉具有非線性或可飽和代謝的葯代動力學，因此可能比遵循線性葯代動力學的藥物的濃度容易過量。因此，苯妥英鈉TDM在危重症患者中具有臨床重要性，應該密切關注。
在正常血清水平下，患者可能會出現輕度中樞神經系統抑制和不良反應，如眼球震顫，嗜睡或疲勞。一旦超過正常目標範圍，共濟失調、言語不清、運動協調經常發生。據報道，當藥物濃度超過50-60μg/ mL時，可引起的癲癇發作[8]。
通常，結合蛋白佔總血漿濃度的90%，因此未結合的苯妥英鈉（遊離）濃度的治療範圍為1-2μg/ mL。在懷疑藥物血漿蛋白結合改變的患者中，監測遊離苯妥英鈉血清濃度是有價值的。
丙戊酸鈉
儘管癲癇治療藥物中丙戊酸鈉的公認治療濃度範圍為50-100μg/ mL，但在難治性癲癇持續狀態（SE）病例中，建議達到175μg/mL的水平。濃度相關的副作用包括共濟失調、嗜睡、震顫和昏迷[11]。常見的副作用血小板減少症和高血氨症（肉毒鹼缺乏所致），通常可以通過減少劑量和肉毒鹼替代治療得以限制。由於丙戊酸鈉代謝的顯著差異，丙戊酸鈉劑量與總血清濃度之間的相關性較差[11，12]。
丙戊酸鈉蛋白質結合率高，約90%-95%，並且在治療範圍內處於飽和狀態，從而導致濃度越高，遊離藥物越多。雖然不經常監測，但丙戊酸鈉2.5-10μg/ mL的治療濃度範圍可作為初始治療[11]。
苯巴比妥
苯巴比妥具有大約100h的長半衰期，這限制了其想短期應用AEDs的應用。與其他AEDs一樣，特別是SE的治療可能需要比正常劑量更高的劑量，並且這可能達到甚至10 mg/kg/d （血清水平> 100μg/ mL），已證實具有穩固的效應[13]。苯巴比妥的濃度相關副作用是鎮靜、意識混亂和嗜睡，高劑量導致窒息和呼吸抑制[14]。由於苯巴比妥只有約50％的蛋白結合率，所以遊離藥物監測不是必要的。然而，在嚴重肝損傷（Child-Pugh評分> 8分）中，初始日維持劑量可能需下降25%-50％[15]。
戊巴比妥
ICU中戊巴比妥通常用於治療SE或顱內壓升高。戊巴比妥的初始治療可以通過持續靜脈輸注保證連續的靜注劑量[16,17]。據報道，成人中戊巴比妥的平均半衰期約為22h，20%-45％蛋白結合率。血清戊巴比妥TDM（參考範圍是1-5μg/ mL）在確定臨床治療反應或毒性方面的作用有限。但是需要顱內壓（ICP）直接測量或腦電圖（EEG）監測「爆發抑制」誘因。然而，血清濃度可能有助於評估停葯後戊巴比妥致昏迷的後遺效應[18]。
藥物相互作用
AED-AED之間的相互作用
在ICU中，應用多種抗癲癇藥物治療難治性癲癇和SE很常見。單葯治療在30%-40%的患者中沒有達到令人滿意的癲癇發作控制，使得有必要使用兩種或更多種抗癲癇藥物[19,20]。儘管藥物之間的協同抗癲癇活性可能是合乎需要的，但同時使用多種AEDs通常會增加藥物相互作用的風險。Table 4列出了常見的AED-AED藥物間相互作用。
AED-非AED之間的相互作用
AEDS與其他藥物的相互作用更常見於經肝臟代謝的藥物，因此在AED老葯中更常見。Tables5和Tables6描述了AED—非AED和非AED-AED的相互作用。
ICU癲癇預防
創傷性腦損傷
創傷後癲癇發作的發生率佔整體癥狀性癲癇的6%[21-23]，據估計，城市居民和軍人發生率分別高達15%和53%[24,25]。臨床研究將創傷後癲癇發作分為即刻發作（ 30.0%）[22 ,23, 26]。
在未使用抗癲癇葯治療的患者中，約有10-15%發生早期癲癇發作，使用苯妥英鈉可使發生率降低至2-3%[27]。然而，幾乎沒有證據表明這種使用可以減少晚期癲癇發作、死亡事件、神經功能不全的發生率[28]。因此，似乎在創傷性腦損傷（TBI）的早期期間抗癲癇藥物可起抑制作用，但是對於超過第一周後的時間段沒有預防作用。美國神經病學會（American Academyof Neurology—AAN）[29]和腦外傷基金會[30]提倡僅在頭部損傷後7天內預防性使用AED [31,32]。苯妥英鈉已被證明可減少早期創傷後癲癇發作的發生率[30]，並且比左乙拉西坦更具成本效益[33]。雖然小型早期研究顯示左乙拉西坦與苯妥英鈉一樣有效[33,34]，最近有數據表明：比較左乙拉西坦預防性作用與沒有預防作用的研究中，左乙拉西坦沒有預防作用[35]。一個包含盲法設計和使用連續的腦電圖監測（cEEG）的研究顯示：在早期或晚期癲癇發作治療藥物之間沒有差異，但確實在6個月的Glasgow評分，左乙拉西坦優於苯妥英鈉[36]。
與苯妥英鈉相比，丙戊酸鈉的使用未能證明其益處，並且其使用與更高的死亡率相關[37]。然而，最近的Cochrane分析未能區分苯妥英鈉和其他抗癲癇藥物在降低發病率或死亡率方面的差異[37]。
缺血性卒中
缺血性卒中後癲癇發生率為4%?14%[38-40]。根據法國最近的一個大型登記，早期癲癇與1月或1年後更高死亡率及不良預後並沒有關聯[41]。遲發性癲癇患者的卒中風險是普通患者的兩倍以上，儘管因果關係尚不清楚[42]。
鑒於絕大多數缺血性卒中後綜合征的癲癇發作率相當低，美國心臟協會（AHA）和美國中風協會指南均不建議在缺血性卒中後預防性使用抗癲癇葯[43]。但是，一些患者發生癲癇的風險可能更高。據報道，心臟栓塞[39]、高血糖[41]、阿替普酶靜脈溶栓[44]、卒中後癲癇持續發作以及大面積皮質層梗塞或出血性梗死[38,45-48]]患者發生癲癇風險增高。如果考慮「預防」，那麼應該考慮使用藥物的副作用特徵。近年來，人們對將他汀類藥物歸為卒中患者的「一線抗癲癇藥物」產生興趣，儘管支持性數據僅僅是它們之間有關聯，這種干預方式並不容易實施[49,50]。
腦出血
與缺血性卒中相比，腦出血（ICH）預示癲癇發作的風險稍高，為缺血性卒中的2-7倍[38,47,51,52]。如果在入院急性期間進行cEEG，通常會觀察到非驚厥性癲癇，並可能影響超過20%的ICH患者[53-56]。正如預期的那樣，腦葉或幕上ICH的癲癇發作率最高，後顱窩ICH癲癇發生率幾乎為零[38,54]。手術清除血腫會增加發病率，而蛛網膜下腔出血或硬膜下出血也會增加癲癇發作的風險[57]。
ICH患者的預防性抗癲癇藥物治療目前還沒有被大力倡導。處於神經抑制狀態，超出預期卒中嚴重程度的部分ICE患者建議行cEEG監測[58]。儘管缺乏證據，左乙拉西坦已成為最廣泛的用藥[59]，可能由於其易用性。非控制的研究數據表明：苯妥英鈉與其他藥物相比（主要指左乙拉西坦）的轉歸更差[60-62]，但這些數據是沒有得到最近的其他研究的支持[63,64]。
蛛網膜下腔出血
在蛛網膜下腔出血（SAH）患者中觀察到早期癲癇和遲發性癲癇發作。危險因素包括SAH的嚴重程度、合併腦內或腦室內出血、開顱手術治療[65]。最近的一項研究指出：癲癇發作的發生率為10%，其中幾乎一半（47%）發生在最初24h內[66]。有趣的是，使用預防性抗癲癇葯並沒有降低總體發病風險。隨著癲癇發作急劇增加腦血流量和血壓，在癲癇發作期間動脈瘤破裂引起再出血可能會造成嚴重的風險。
目前來自AHA的指南指出：在短時間內使用抗癲癇藥物是合理的，沒有特定的藥物推薦[67]。除了即刻出血期以外，AHA只提倡遲發性癲癇高危患者常規使用抗癲癇藥物，如：癲癇病史、顱內血腫、難治性高血壓、腦梗塞、大腦中動脈動脈瘤等。神經重症監護協會（NCS）特別建議不要常規使用苯妥英鈉進行預防[68]。
腦腫瘤
腦部惡性腫瘤癲癇發作的發生率大致在10%-90%，與腫瘤類型（膠質瘤和少突膠質細胞瘤的風險最高）以及腫瘤進展速度相關，緩慢增長的腫瘤癲癇發作發生率更高[69]。 AEDs在腦腫瘤中的預防性使用仍然存在爭議。支持腦腫瘤患者預防癲癇發作用藥的數據非常少[70-72]，AAN和歐洲神經科學聯合會的指南並不支持這種做法[73,74]。由於這些指南是在廣泛使用cEEG之前和引入較新的、毒性較小的抗癲癇葯（左乙拉西坦、拉莫三嗪、拉考沙胺等）之前編寫的，有人認為這樣的建議應該重新評估[75]。
每當患者需要輔助化療時，避免使用強效CYP3A4輔酶誘導劑，如卡馬西平，苯妥英鈉和苯巴比妥，因為這類藥物存在危及化療的風險[74]。根據最近的證據，更多的患者使用左乙拉西坦而不是苯妥英鈉或丙戊酸鈉[71]，但仍然缺乏高質量的證據[72]。
腦靜脈及靜脈竇血栓形成
癲癇發作為腦靜脈竇血栓形成患者常見臨床癥狀，發生率29%-50%[76,77]。大約1/3到1/2的癲癇發作時間早，即出現癥狀或診斷後2周內[77-79]。儘管缺乏對照研究，但在即將發生癲癇發作的可能性很高時，預防措施似乎可謹慎應用。有證據表明，早期癲癇發作可預測遠期癲癇病[80]，但在腦靜脈竇血栓形成過程中的癲癇發作似乎與死亡或6個月更差的結局相關[81]。
ICU中的癲癇控制
cEEG的廣泛應用使得ICU患者的癲癇發作比以前認為的更為常見，並估計癲癇發作和SE範圍為19%-27%[82,83]。Bauer和Trinka介紹了非驚厥性癲癇持續狀態（NCSE）和昏迷NCSE之間的區別[84]。這一區別既重要又實用，因為它指出NCSE治療以及預後依賴於潛在的癲癇綜合征，但昏迷NCSE依賴於昏迷原因。在ICU患者群體中，癲癇腦電圖發作模式可能不太明顯，難以識別。因此，關於「發作—發作間期連續統一體」（「ictal-interictalcontinuum」）的性質和最佳治療方法的文獻已經出現，並且在現在文獻中佔主導地位。最新的綜述，請參閱Sivaraju, Gilmore2016 [85]和Rodríguez, 2016 [86]。
作為一般原則，目前的共識是：ICU癲癇發作即使只發生一次也應該進行治療，以防止惡化為SE。一旦呼吸道、呼吸、循環和「能量」（「ABCDs」）已被解決，癲癇發作藥物性治療應立即進行。一些作者提出在30分鐘的時間跨度內從一線到二線治療升級的演算法[87,88]。一旦緊急的一線和二線藥物在開始的30分鐘內處方，持續的SE應該被認為是難治性的，促使使用靜脈麻醉療法。SE是神經急症，必須迅速干預。雖然最初應以同樣的方式處理驚厥性和非驚厥性SE，但一旦需要插管，通常認為：與驚厥性SE相比，NCSE可能需要較不積極和應用麻醉劑治療（三線藥物）更具個性化方法治療。
現有證據均表明：苯二氮卓類藥物仍然是立即控制任何種類型癲癇的首選藥物。在1998年Treiman等人闡述了靜脈注射勞拉西泮的療效[89]。與苯巴比妥、地西泮聯合苯妥英鈉相比，勞拉西泮在初始治療驚厥型SE方面最有效，儘管它們也有效。苯二氮卓類藥物的其他治療用途已經成功地進行了探索，特別是對於在ICU之外的癲癇發作的治療。 Silbergleit等人報道：對於院前終止癲癇發作，肌肉注射咪達唑侖至少與靜脈注射勞拉西泮一樣安全有效[90]，而McIntyre等人證明了口含咪唑安定的有效性[91]。
儘管一項開放性研究表明在勞拉西泮和左乙拉西坦治療SE之間等效[92]，一項隨機雙盲安慰劑對照試驗（SAMU Keppra試驗）未能顯示靜脈注射左乙拉西坦聯合氯硝西泮在驚厥性SE的治療中的益處[93]。
為了監測在驚厥停止後癲癇發作情況，cEEG至關重要。SE如果一線藥物治療失敗，S二線藥物治療應在30分鐘內開始。用作二線治療的藥物包括磷苯妥英、丙戊酸鈉、苯巴比妥和左乙拉西坦。缺乏一種藥物優於另一種藥物的證據[94]。儘管如此，苯妥英鈉是SE研究最多的藥物，因此常被列為優於其他藥物的首選藥物。在一些研究中，丙戊酸鈉值得注意的是可作為唯一一種具有卓越療效趨勢的藥物，但這在大規模試驗中尚未得到證實[95]。左乙拉西坦有利的副作用，因此越來越多地被指定為二線藥物。儘管數據支持苯巴比妥的有效性，但苯巴比妥通常由於其較長的半衰期而被避免應用[89]。在最新小型案例研究中，拉科醯胺有望廣泛應用[96]，而布立西坦目前正在研究中[97]。
如果二線藥物無效，治療通常升級為麻醉劑。然而，對於NCSE患者，決定是否插管和鎮靜通常會根據具體情況而定。有證據表明，不受控制的NCSE會隨著時間的推移導致腦損傷[98]。此外，DeLorenzo等人注意到驚厥後的持續性NCSE可能比其他形式的非驚厥狀態預後更差，也許應該更積極地進行治療，儘管NCSE的存在可能僅僅是更嚴重的腦損傷的標誌[99]。用於連續輸注的藥物是咪達唑侖、丙泊酚和戊巴比妥，但沒有數據表明任何藥物的優越性[100]。最重要的是，不僅要使用麻醉劑治療患者，但也要繼續使用適當的AEDs進行維持治療，以便轉變為耐受性良好的長期抗癲癇治療方案。
降低癲癇發作閾值的藥物
多葯治療在ICU中很常見，並且可能通過降低癲癇發作閾值或藥物相互作用導致藥物不良反應，如癲癇發作，這可能與降低患者可能已經接受的AED的血葯濃度有關（見下一節）。抗生素、精神藥物和鎮痛劑均與癲癇發作有關[101,102] (Table 7)。
特殊治療
體外去除抗癲癇藥物
RRT去除抗癲癇藥物
腎臟消除途徑、低蛋白結合率、低分布體積和分子量是影響透析去除藥物的生理化學因素(Table8)。不幸的是，關於RRT中AEDs最佳劑量的動力學數據並不容易獲得。很明顯，這樣的患者受益於嚴密的TDM和多學科方法。在醫學文獻中有大量的專家評論[103,104]。
間歇性血液透析
間歇性血液透析（IHD）對大多數AED的清除通常在藥物說明書或其他參考說明。由IHD清除並且存在推薦數據的兩種常見藥物是左乙拉西坦和拉科醯胺。另外，雖然苯巴比妥主要是由肝臟代謝，但一些報道苯巴比妥可由IHD部分消除，一些專家提出在IHD和監測血清藥物水平後補充劑量[103, 105, 106]。
連續性腎臟替代治療
目前沒有足夠的證據推薦連續性腎臟替代治療（CRRT）中AEDs的明確給葯指南，需要更多的研究來適當指導治療。通過IHD消除的AEDs也可被CRRT消除，甚至清除更多（取決於CRRT的持續時間以及模式、流速），因此需要更高的藥物劑量。對於血清水平測得的藥物，建議TDM。可以進行藥物清除評估，以估計CRRT根據流速、藥物特性和濾器特性對藥物的清除。讀者可以參考其他資源對這些方法進行更全面的討論[107,108]。最新綜述提出了基於AED蛋白結合率、腎臟與肝臟清除程度的給葯建議[104]。這是一種合理的方法，儘管臨床醫生也應該將CRRT流速、患者的臨床狀況和其他因素納入臨床決策。
血漿置換清除抗癲癇藥物
在神經重症監護病房中，血漿置換（PLEX）經常用於治療神經性自身免疫性疾病。與RRT不一樣，RRT清除藥物的遊離部分，PLEX清除全血漿，其中包括藥物的遊離部分以及蛋白質結合部分。因此，決定PLEX清除藥物的關鍵因素是藥物的分布容積。其他因素可能包括PLEX的持續時間、頻率、交換量，以及達到膜內外平衡的速率。一般來說，分布容積小（
體外膜氧合清除抗癲癇藥物
體外膜氧合（ECMO）可以以多種方式影響藥物的葯代動力學。眾所周知，ECMO迴路可以隔絕藥物，因為管道和膜的表面積很大，最初可導致分布容積增加[111]，而隨後將藥物釋放到循環中引起不可預測的效應[112]。親脂性和高度蛋白結合率的藥物被認為是特別易受損害的，但其他物理化學因素如分子量，蛋白結合率和電離可能都起作用[113]。此外，由於器官灌注改變，ECMO通常與降低藥物清除率有關。ECMO也經常與某種形式的RRT相結合，使預測性進一步複雜化。一個病例報告表明ECMO幾乎沒有影響左乙拉西坦（具有低分布容量和低蛋白結合率）的分布[114]。如果條件具備，臨床醫生應監測藥物血清水平，以指導AEDS患者的用藥劑量。
結論
在ICU中，由於存在多種原因，選擇最合適的AED可能是具有挑戰性的。臨床醫生經常使用諸如苯妥英鈉、丙戊酸鈉和苯巴比妥等常規AEDs，因為他們熟悉這些藥劑、有靜脈製劑以及在可獲得的臨床證據。儘管如此，這些藥物的不良反應、藥物相互作用和對TDM的需求可能會限制它們的使用。較新的藥物如左乙拉西坦和拉科醯胺由於其相對安全的AED特徵，較少的藥物相互作用以及TDM的低需求而越來越受歡迎。然而，這些藥物預防癲癇發作和作為SE的二線治療的療效需要大型隨機臨床試驗進一步評估。
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