納米晶體技術在藥物製劑和遞送中的應用
編者語：最近幾期將推送康苗翻譯的文章，與同行共享。本文介紹了納米晶體的特點即：增加的表面體積比導致藥物溶解速度和飽和溶解度顯著提高。並對藥物納米晶體製備不同技術和方法的全面綜述。此外還將較納米和微米級藥物晶體在藥物領域的應用，討論目前市場上的納米晶體藥物及其局限性。
本文出處如下面截圖所示：
納米晶體技術在藥物製劑和遞送中的應用
Tzu-Lan CHANG1, Honglei ZHAN1, Danni LIANG2, Jun F. LIANG
摘要
隨著高通量篩選、組合化學和藥物分子輔助設計等現代技術的發展，藥物發現過程大大加快。然而，新的候選藥物通常表現出較差的水性甚至有機介質溶解度。此外，它們中的許多可能具有低溶解速度和低口服生物利用度。納米晶體製劑為先進藥物開發提供了新的曙光。由於小（納米或微米）粒徑，增加的表面體積比導致藥物溶解速度和飽和溶解度顯著提高。製備的簡單性和各種給葯途徑的潛力使藥物納米晶體成為特定疾病的新型藥物輸送系統（即癌症）。除了對藥物納米晶體製備，懸浮液和穩定性中不同技術和方法的全面綜述之外，我們還將比較納米和微米級藥物晶體在藥物領域的應用，討論目前市場上的納米晶體藥物及其局限性。
關鍵詞
藥物納米晶體、納米技術、製劑、生物利用度、穩定劑、藥物遞送
1.概述
由於在藥物研究和開發中建立了許多現代技術，包括高通量篩選、組合化學和藥物分子輔助設計，使藥物發現過程加速，從而在越來越多的候選藥物中發揮更好的作用。然而，據估計，通過藥物發現程序產生的超過40%的新化學物質在水[1]中難以溶解，這是藥物臨床應用的嚴重障礙。與溶解度差相關的問題是低的口服生物利用度和異常吸收，這是由於低飽和溶解度和溶解速度引起的。紫杉醇就是一個典型的例子；由於其溶解性差，注射紫杉醇溶液使用Cremophor EL作為增溶劑，會導致過敏性休克[2]。傳統的水溶性差的藥物配製方法包括溶劑混合物、固體分散、環糊精[3]和o/w乳劑[4]。然而，所有這些方法都是有局限的，因為它們需要具有特性的藥物分子。此外，患者將暴露於加入增溶劑的溶劑混合物中，會導致不可預見的副作用和毒性反應。
微粉化是一種經典的方法，藥物粉末的大小介於1至10μm之間，可以通過非常簡單的方法來製備（濕磨或噴射研磨）。微粉化可以通過擴大表面積[5]來有效提高難溶性藥物的溶出速度[5]，儘管它僅是生物藥劑學分類系統（BCS）II類藥物的一種技術。如今，許多新葯的溶解度很差，這就促使了藥物結晶技術從微米到納米尺寸領域的發展[6]。通常，藥物納米懸浮液由平均粒徑在納米範圍內（10-1000nm）的液體介質中的無載體藥物組成（圖1）。根據Noeay-Whitney方程，由於在胃腸道（GIT）吸收的改善，藥物納米晶的表面/體積比大大增加，其溶出速率和口服生物利用度都顯著增加。口服給葯時，藥物納米晶體可以以患者方便的劑量如片劑和丸劑生產。小粒徑也可使納米晶體藥物以100%的生物利用度靜脈內給葯。藥物納米晶體還具有額外的優點，如精確控制粒徑和高載藥量。
圖1.（a）紫杉醇納米晶體、（b）紫杉醇凍乾重組納米顆粒和（c）喜樹鹼（CPT）的納米晶體（7）的透射電鏡（TEM）圖像
本文綜述了目前藥物結晶和納米晶穩定化的技術和方法。此外，還討論了藥物納米晶體在市場上的應用和局限性。
2.藥物納米晶體技術
在製藥工業中，傳統的減小粒徑的技術之一是研磨，這是一種將藥物粒徑減小到2～3μm的微粉化過程。不幸的是，來自研磨的微粒存在結塊的問題，這可能減少可用於溶解的表面。在過去的二十年中，減少粒徑到納米級（小於1μm）的技術是可以實現的，並且對於難溶於水的藥物是更具吸引力。目前生產藥物納米晶體的的三類技術是自上而下，自底而上和組合的。
2.1自上而下方法
自上而下的過程是一種既定的分解方法，是一種高能量的過程。通過使用諸如研磨技術和高壓均質的技術將藥物顆粒減少到更小尺寸的顆粒。自上而下的過程是普遍的，工業上比其他過程更可行。有許多專利和銷售產品使用自上而下的方法。
濕球磨（WBM，也稱為珍珠磨或珠磨）[8，9]是對於減小粒徑來說一種重要的工業技術，可以利用幾乎任何活性藥物成分（API）來製備納米懸浮液。WBM（圖2）優於標準高壓均質（HPH），因為可以使用WBM以最小量的API生產納米懸浮液，使得WBM成為製劑研究的首選方法[10]。在此過程中，研磨室內裝有研磨介質，水，藥物和穩定劑。高能剪切力和/或介質與藥物碰撞時產生的力提供破碎藥物進入納米晶體所需的能量輸入[11]。難溶於水和有機介質的藥物可以通過WBM輕鬆配製成納米混懸劑。WBM的優勢在於易於擴大規模，有限的批間差異，納米晶體粒徑分布窄，並且在處理藥物量方面具有靈活性（範圍從1至400mg/mL）。WBM的缺點包括研磨介質殘留，過程緩慢和不穩定[9，12]。
有兩種WBM：低能球磨（LE-WBM）和高能球磨（HE-WBM）。LE-WBM是最簡單的方法，使用填充了研磨介質（如非常簡單的玻璃珠）的罐子。將API優選以微粉化形式懸浮在含有穩定劑的分散介質中，然後通過電動攪拌器移動研磨珠，或者通過滾筒板或混合器[13]移動整個罐子。由於輸入能量較低，研磨時間可能需要幾天[14]。
圖2：介質研磨過程示意圖[8，9]
使用HE-WBM，通過更高的功率密度顯著降低生產時間。HE-WBM有兩種模式：批量和連續再循環。高能球磨機需要特殊的研磨介質，必須考慮研磨機的內表面材料，攪拌器類型等因素[13]。可以使用陶瓷，不鏽鋼，玻璃或高度交聯的聚苯乙烯樹脂塗層的較小或較大的塗層研磨珠[13，15]。NanoCrystal（Perrigo）[14，16]利用這種技術，HE-WBM現在是生產納米懸浮液的標準方法
高壓均質（HPH）[8，9]是生產藥物納米晶體的第二重要技術，是一種高能量的分解過程，其中使用高壓力來降低API在含有表面活性劑的液體介質中的的粒度。HPH尺寸減小的主要機制是通過空化力，剪切力和碰撞。HPH的過程簡單且，類似於WBM過程：使用高速攪拌器製備粗葯和含有表面活性劑和/或穩定劑體系的分散介質的預混物，並使懸浮液多次通過高壓均質器。均質化循環的最佳數目取決於許多因素，如藥物運輸技術、起始物料粒徑、藥物硬度和機器的最大壓力。從毫升級到大型生產規模可以使用高壓均質機[13]。由HPH產生的尺寸範圍比WBM技術寬，並取決於藥物的物理-化學性質。
HPH可以允許無菌生產的納米混懸劑用於胃腸外給葯。HPH的其他優點包括其通用性，易於後續處理，以及無水生產的可能性。缺點在於其微粉化藥物顆粒的前提條件，在均質化之前使用高速混合器的懸浮形成，高能耗，以及操作經驗[9，12]。
用於生產納米懸浮液的均質化技術有兩種：活塞間隙均質化和噴流均質化（微流化）。前者通過氣蝕、剪切力和顆粒碰撞實現尺寸減小。懸浮液被強制通過一個小間隙，將顆粒直徑從3厘米減小到大約25μm[17]。巨大的直徑變化增加了動態壓力，降低了靜壓，後者在均質化間隙中開始沸騰。這種現象導致氣泡在離開間隙後產生爆炸。DeSoCube技術（SKYE PrimaPLC）和納米級技術（Abbt Gbh & Co. KG）是由Muller和同事使用活塞間隙均質器[19，20]開發的。
在噴流均質化中，通過活塞間隙均勻化方法實現了尺寸減小。首先將藥物懸浮在含有表面活性劑的水性介質中，然後將懸浮液置於均質器裝置中進行處理。在均質化過程中，兩股射流被迫在高壓下循環[18]。微射流技術（微流變儀，微流體公司，美國）和IDD-P（不溶性藥物輸送顆粒）技術（SKYYPGA加拿大公司）是基於射流原理[17，21]。自上而下技術的特點列於表1。
2.2自底向上法
自底向上的過程大致被稱為沉澱過程，其原理是從藥物的過飽和溶液中沉澱藥物顆粒。
它涉及一種反溶劑沉澱技術，首先將藥物溶解在有機溶劑中，然後在穩定劑的存在下沉澱。在過去的二十年中，成功地利用沉澱方法製備無機納米顆粒，並採用自底向上的方法對有機藥物納米晶進行了大量的研究。沉澱法已長期成功應用於無機納米顆粒的製備，過去二十年來基於自底而上方法對有機藥物納米晶體進行了大量研究。
液體反溶劑沉澱法[8，9]是最簡單和最具成本效益的方法。在該方法中，首先將藥物溶於有機溶劑中，優選在水溶性溶劑中，然後在穩定劑存在下在反溶劑中沉澱，所述溶劑主要為水。
用於溶解藥物的溶劑可以是任何有機溶劑，如丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、N-甲基吡咯烷酮、共溶劑如聚乙二醇和丙二醇，以及特定pH的緩衝體系。反溶劑通常是一些具有穩定作用的水溶液。在某些情況下，溶劑和反溶劑都可以是具有良好混溶性的有機溶劑。有兩種技術使用這種方法：Hydrosol技術和Nanomorph。
水溶膠技術（Novartis）[24]由Sucker開發[25，26]，是第一個生產藥物納米晶體的自底而上的工藝。這是一個經典的沉澱過程，稱為「via humida paratum」（VHP），其中的藥物溶解在溶劑中，然後加入到非溶劑中，形成精細分散的沉澱藥物納米晶體。這種方法的缺點是該藥物需要溶於至少一種溶劑，該過程涉及需要去除的有機溶劑[18]。
Nanauorph（Soliqs Abbott GmbH＆Co.Kg，Ludwigshafen，德國）[27]，由Auweter等開發[28，29]，是一種溶解-沉澱概念，產生無定形藥物納米顆粒。藥物溶於可與水混溶的溶劑中，然後沉澱在含水聚合物的溶液中。該聚合物保持藥物納米晶體不聚集或生長成微粒。
其優點是無定形形式具有比晶體形式更高的飽和溶解度和更快的溶解速率。缺點是不需要的化合物的重結晶和隨後的生物利用度降低[18]。
超聲沉澱法利用20-100kHz頻率範圍內的超聲波功率誘導結晶[27]。超聲處理增加了微混合，提高了成核速率並有效地減少了顆粒的生長和結塊。其優點包括簡單的設置和顯著減少有機溶劑的使用。缺點是它更適合生產非晶體納米顆粒以及角尖的浸入深度必須通過實驗來確定[30]。用超聲波法進行溶液霧化和結晶化是一種利用超聲沉澱的技術。超聲波能量使用槽式超聲波儀與反溶劑一起提供，用壓縮空氣壓力將溶劑霧化在反溶劑中[10]。這是一種單步驟(粒子解決方案)操作，在一個明確限定的粒徑範圍內，使晶粒內的球度增加[31]。該方法還提供了一系列控制物理特性的機會，如表面形貌和顆粒形狀[32]。
高重力控制沉澱（HGCP）有兩種方法：高重力反應沉澱（HGRP）和高重力反溶劑沉澱（HAP）。HGRP被稱為Higee技術，以前用於生產無機顆粒，如CaCO3、SrCO3和Al（OH）3[33]。該過程包括在高重力條件下的沉澱；旋轉包層反應器用於產生比地球上的重力加速度更高的加速度。含有相應反應物的兩股流將在化學反應下形成產物[30]。其優點是成本低，生產效率高，缺乏穩定劑使用[10，30]。HGAP採用高重力技術和反溶劑沉澱工藝[10，30，34]，其中液體流由藥物溶液和一種反溶劑導致藥物從溶液中析出。高重力工藝的好處得以保留，避免了副產品雜質的缺陷。
蒸發沉澱技術有兩種方法：水溶液蒸發沉澱法（EPAS）和納米懸浮液（EPN）蒸發沉澱法。EPAS於2002在德克薩斯大學，Austin（35）引入。在EPAS，將藥物加熱的有機溶液通過細噴嘴噴洒到加熱的水溶液中。膠體懸浮液形式的沉澱藥物通過多種低分子量和聚合物表面活性劑穩定，然後懸浮液通過噴霧乾燥或超快速冷凍乾燥。EPAS技術的優點是溶解速率高。在EPN（36）中，將藥物粉末溶解在溶劑中並迅速加入反溶劑中。將溶劑和反溶劑蒸發形成納米懸浮液，然後真空乾燥。EPN的優點是成本低，操作簡單，易於大規模生產。
超臨界流體行為在其臨界點上表現為液體和氣體。二氧化碳是最常用的超臨界流體，因為它便宜，易得，無毒且不易燃。其他常用的超臨界流體是氨氣，氟仿，乙烷和乙烯[37，38]。超臨界溶液（RESS）的快速膨脹是由Krukonis於1984年首次引入的。該過程包括兩個步驟：首先將溶質溶解在合適的超臨界流體中，然後通過噴嘴快速減壓以產生窄尺寸分布的小顆粒[39]。該方法的優點是無溶劑產品、低溫要求、粒度小、粒度分布均勻、加工步驟少。缺點是極性藥物sc-CO2中的溶解度低以及小顆粒的聚集[40]。使用固體共溶劑（RESS-SC）的超臨界溶液的快速膨脹是一種改進的工藝，用固體共溶劑來改善RESS的局限性。1998年報道，另一種是改進的工藝是將超臨界溶液快速膨脹成液體溶劑（RESOLV）。從超臨界到水溶液的快速膨脹（RESAS）是在2000年首次引入的。
超臨界反溶劑(SAS)沉澱用於不溶於超臨界流體的化合物。首先將藥物溶於可與超臨界反溶劑混溶的有機溶劑中，然後將溶液噴入含有超臨界流體的腔室中作為反溶劑。兩種溶劑之間的快速接觸加快了成核過程，形成納米晶體[37]。SAS沉澱的優點是多種多樣的，包括小顆粒尺寸，環境溫度，連續操作的適應性等等。唯一的缺點是在最終產品中存在殘留的有毒溶劑[41]。有一些改進的SAS方法，如壓縮反溶劑(PCA)沉澱、氣體反溶劑(gas)、超臨界流體(SEDS)、氣溶膠超臨界萃取系統(ASES)、SAS與增強質轉移[10]等。
傳統用於去除溶劑的冷凍乾燥法和噴霧乾燥法，必須與其他工藝相結合，以產生納米晶。瑞士BUCHI公司發明了一種納米噴霧乾燥機，由於樣品量小，產量高，可以生產小顆粒以降低研發成本。採用特殊凍結技術的第一個沉澱方法是噴霧冷凍成液體(SFL)，並2002年報道[42]。這些藥物，不論有無輔料，都溶解在溶劑中，並噴洒到低溫液體中，如液氮。藥物溶液的液滴以足以使結晶和顆粒生長最小化的速率凍結，從而形成無定形顆粒。在這種情況下，氮和溶劑被去除，從而避免了藥物顆粒的聚集或成熟。SFL工藝的優點在於產生高孔隙度、無定形和較小尺寸的固溶體形式的納米晶體，它能提高難溶性API的溶解速率和生物利用度。SFL的缺點是它只適用於低玻璃化溫度(Tg)的藥物[10，21]。
自頂向下技術的特點見表2。
2.3沉澱與高能過程(組合技術)耦合
用於生產藥物納米晶的標準自上向下和自下向上技術有一定的局限性，需要微粉化的藥物作為起始材料，而自上向下的設備具有較長的運行時間[43]。在組合技術中，能量由高壓均質(HPH)、超聲波、高能混合和沉澱過程提供。它們是為了克服標準流程的缺點而開發的[18]。該組合技術的優勢在於它可以根據藥物特性量身定製[12]。
納米邊緣技術(Baxter)是用於製造藥物納米懸浮液的第一個組合技術。該過程包括微沉澱(一種溶劑-反溶劑技術)，隨後是高能量退火過程，如HPH、超聲或微流化。第一步是將藥物溶解在與能水相混溶的有機溶劑中。然後，將藥物不溶的第二水溶液與藥物溶液混合。沉澱將由於溶解度的差異而開始，在微沉澱後會產生非晶或半結晶的藥物顆粒。在高能退火步驟後，這些藥物粒子將轉化為更穩定的晶體狀態[44]。退火步驟的目的是通過防止沉澱顆粒的生長來提高納米懸浮液的熱力學穩定性[18]。納米邊緣技術的優點是改進了顆粒尺寸降低的效果。缺點包括有機溶劑在納米懸浮液中的殘留，特別是在大規模生產中；大於標準的粒徑；複雜而昂貴的過程[18]。
H69技術（PharmaSol）與Nanoedge技術類似，微量沉澱之後是HPH。在H69技術中，氣蝕發生在顆粒形成的同時或兩秒鐘後。首先將藥物溶於溶劑中，將該藥物溶解於溶劑中，然後以受控的方式，將非水性溶劑與溶劑混合。當兩種液體相互接觸時，就會發生藥物沉澱。兩種液體彼此接觸時會發生藥物沉澱。顆粒形成發生在均質器和藥物的高能區中。粒子受到空化、粒子碰撞和剪切力的作用。該技術是由Muller和MasChwitter公司開發的，它屬於SwitcStand技術（Abbt/Saliqs，德國）家族[45]。自上向下的步驟減少了顆粒的尺寸，並使納米晶體與應用的能量保持穩定。退火步驟促進更穩定的晶體形態。缺點是產生的納米懸浮液有機溶劑殘留物[18]。
H42Technology（PharmaSol）將噴霧乾燥（SD），沉澱和預處理步驟結合在一起，然後由HPH進行粒度減小步驟。自底而上的步驟不包括有機溶劑，這將H42與Nanoedge和H-69技術區分開來。在噴霧乾燥步驟中，將藥物溶解在有或沒有表面活性劑的有機溶劑中。噴霧乾燥後，形成更多可破碎的藥物粉末並準備好進行下一步粉碎步驟。將藥物粉末分散在含有表面活性劑的水性介質中，然後使用HPH技術將懸浮液加工成納米懸浮液[18]。屬於SwitcStand技術（Abbt/Saliqs，德國）家族，並且是由Moschwitzer及其同事開發。其優點包括在SD期間處理時間相對短，無溶劑乾燥中間體，並且在HPH循環次數減少之後生產小藥物納米晶體。缺點是在SD中應用的高溫可能使該技術不適合處理熱不穩定化合物[18]。
H96技術（PharmaSol）包括凍乾冷凍乾燥（FD），然後是HPH。它由Moschwitzer和Lemke開發，屬於smartCrystal技術（雅培/ Soliqs，德國系列）家族。在第一個冷凍乾燥步驟中，藥物有機溶液用液氮冷凍並進一步冷凍乾燥。這種預處理可以有效地增加HPH的粒徑減小[15，46]。FD的低溫和高收率使其適合於處理不耐熱或昂貴的藥物。FD步驟消除了有機溶劑的含量，並使納米懸浮液易於加工或使用。這種方法的缺點是FD步驟的擴展[18]。
結合技術（CT）不使用有機溶劑，使其與其他組合工藝不同。CT包括一個低能量珍珠研磨步驟，接著是HPH。預處理中宏觀懸浮液的研磨可產生600-1500nm範圍內的藥物顆粒尺寸。HPH步驟後，粒徑將進一步減小，形成更均勻的納米懸浮液[47]。其優點在於降低均質化壓力，工藝長度以及納米懸浮液物理穩定性的提高。缺點是顆粒大小與其他結合過程[18，21]相比相對較大。
3.納米晶體穩定性
通常，藥物納米晶體的生產以液體形式獲得，然後當納米晶體經受物理和化學不穩定性時形成納米懸浮液。對於前者，主要的不穩定性包括沉澱、團聚、晶體生長和結晶狀態的變化；後者指的是水解，發生頻率相對較低[11，48]。基於斯托克斯原理，藥物納米晶體傾向於在水或其他液體等生產介質中沉澱下來[49]。團聚的發生主要是由於小的粒徑（納米計量範圍），這導致表面體積比的增加，產生大量的吉布斯自由能。因此，粒子會自動凝聚，以減少額外的表面能量。說到晶體生長，理論背景是奧斯特瓦爾德成熟。根據這一點，如果納米顆粒的尺寸分布很廣，那麼較小尺寸的粒子具有比較大尺寸的粒子更高的飽和溶解度，所以顆粒之間的濃度梯度可以使小顆粒的藥物分子在大顆粒表面積聚。.當然，奧斯特瓦爾德熟化很少發生在均勻的納米計量範圍系統[50]中。
這些物理不穩定性會阻礙藥物納米混懸劑的藥物應用，特別是通過不同的給葯途徑，如肺部給葯和靜脈給葯[6，51]。為了解決對不穩定性的擔憂，最有效的方法是使用穩定劑。 穩定劑可以有效地降低表面活化能以防止聚集或奧斯特瓦爾德熟化[51，52]。該過程基於兩個基本機制：空間和靜電穩定。有時候，一個穩定劑可以兼具兩種功能，否則應用組合穩定劑[19]。這兩種穩定都能夠提供阻止粒子聚集的障礙，DLVO理論可以理解這種障礙。固體顆粒通過有吸引力的Lifshitz Van der Walls，靜電排斥和溶劑化力相互作用，穩定劑通過影響不同組分發揮其作用，從而促進整體相互作用。
表面活性劑（離子或非離子）和聚合物是穩定劑的優良候選物，此外，天然生物表面活性劑如轉鐵蛋白、卵磷脂和膽酸總是被應用[53，54]。離子型表面活性劑總是吸附在藥物顆粒表面，具有足以穩定的電荷。例如，非離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉或聚合物可以在表面形成物理屏障，並中斷近距離粒子的接觸[55，56]。表4列出了選定的穩定劑和穩定劑體系。
一個關鍵問題是藥物納米懸浮液的最佳穩定劑的選擇沒有統一的方法，因為穩定效率取決於各種參數：藥物與穩定劑之間的相互作用，尤其是穩定劑和藥物表面的官能團；藥物的表面能量；溶液的粘度；最重要的是穩定劑和藥物之間的親和力[57]。而且，穩定劑的量也很重要。當比較離子型表面活性劑或非離子型聚合物時，兩者都有優點和局限性。帶電錶面活性劑總是通過形成膠束來改變藥物的晶體結構，聚合物穩定劑通常不會。然而，聚合物穩定劑對溫度變化的敏感性要高於帶點表面活性劑。離子穩定劑只能在水環境中發揮作用，在干固體材料中可能是無用的[58]。因此，選擇理想的穩定劑應考慮藥物性質，生產方法和其他參數。
當涉及到微型藥物晶體時，穩定步驟仍然是必要的。雖然體積比納米顆粒大，但微米尺寸的藥物晶體仍然具有較高的表面體積比，而額外的表面自由能同樣會導致晶體生長和結塊。穩定劑總是在生產過程中引入，以增強潤濕性，穩定晶體，進一步防止晶體生長[59]。與納米晶體不同，微型晶體總是使用像聚合物這樣的空間穩定劑。穩定劑對新形成的疏水性藥物表面具有良好的親和力，這就導致尺寸穩定，凝聚較低，並且微觀晶體的靜電行為較低[60]。由於聚合物HPMC的烷基取代基對藥物微晶化的疏水晶體表面具有較高的親和力，因此常常用作穩定劑[61]。
4.藥物應用和局限性
藥物晶體是具有結晶特性的納米顆粒。基於尺寸單位，藥物納米晶體的尺寸定義為幾微米至1000納米之間，藥物微晶尺寸為1-1000微米[24]（圖3（A））。與藥物製劑和遞送中的其他藥物顆粒不同，藥物晶體由100%個無載體材料的API組成，如聚合物納米顆粒[62]。
增加的飽和溶解度和加速的溶解速度是藥物納米晶體最重要的典型特徵（圖3（B））。這兩個因素共同協作以提高難溶藥物的生物利用度。根據NoyesWhitney方程[63]，與微觀晶體相比，納米晶體表面體積比的增加導致溶解速度大大增加。因此，當溶解速度是限速步驟時，藥物納米晶體應用是成功提高生物利用度的合適方法。此外，之前忽略的一個事實是與微米顆粒相比，納米尺寸藥物晶體的飽和溶解度增加。通常，飽和溶解度（CS）被定義為藥物特異性常數，僅取決於溶劑和溫度，但該定義僅限於微米級範圍內具有最小粒徑的藥物顆粒。當涉及納米範圍時，尺寸也與飽和溶解度有關，這意味著納米晶體藥物可以顯著增加藥物的飽和溶解度；相關的理論支持是開爾文[64]、Ostwald Freundlich和普朗特方程[17]。由於飽和溶解度增加，腸腔和血液之間的濃度梯度相應地增加，因此被動擴散的吸收也顯著增加。這種現象在肺部也是有效的。與微米尺寸的晶體相比，較大濃度的藥物納米晶體導致粘膜表面更高的局部藥物濃度，並且在氣溶膠微滴中進一步貢獻更多的藥物納米晶體（圖3（A））。
圖3.（A）微米尺寸和納米尺寸藥物晶體的尺寸和分布比較[68]；（B）納米晶體藥物的優勢吸收行為優於微粉化藥物[69]
藥物納米晶體的另一個特點是它們的一般粘附性[65]。高粘附性可以被認為是改善難溶性藥物的口服吸收的另一個因素。由於表面積大，納米晶體傾向於粘附到靶細胞的表面，這可以通過納米粒子和靶細胞之間更多的相互作用力來解釋。口服給葯後顆粒對腸壁的粘附性進一步提高了生物利用度（圖3（B））。正如報道的炎症組織或淋巴藥物攝取[66，67]，粒徑減小也可用於改善藥物靶向。該屬性在4.1節中有詳細說明。
4.1製劑與給葯
由於其安全性和方便性，特別是對於難溶性藥物，口服給葯是目前最常用的給葯系統
口服藥物的性能取決於它們在消化液中的溶解度和胃腸道的循環。對於傳統藥物，存在許多相關的問題，如生物利用度低，口服劑量大，餐後/空腹狀態之間的差異以及起效慢。然而，製成藥物納米懸浮液後，這四個方面的問題得到有效克服。首先，由於藥物納米懸浮液的溶解速度較高，在餐後和空腹狀態下的性能差異被最小化[70]。第二，增強的藥物溶解速度和飽和溶解度導致藥物起效快。這一點證明在鎮痛葯如萘普生的例子中，當製成納米懸浮液時，它表現出較短的Tmax，但增加了AUC和減少胃刺激[71，72]。藥物納米懸浮液的粘附特性也通過延長胃腸道中的保留時間來提高生物利用度[11，14]。例如，與傳統製劑如Fungizone，Ambisome和微粉化兩性黴素B[73]相比，兩性黴素B作為納米懸浮液口服給葯時具有顯著提高的生物利用度。第三，由於控制藥物釋放，藥物晶體的形成證明對掩味非常有效[74]。最後，基於其無載體性質，納米懸浮液可以製成更濃縮，粘度更低，並且還可以摻入到片劑和膠囊劑型中以避免大劑量給葯。
在許多情況下，腸外給葯仍然是非常重要的，因為它滿足治療要求，如快速起效，避免首過效應，靶向等。藥物納米懸浮液是製成安全和可注射製劑的理想候選者。它的無載體性質可以避免大的注射量並降低副作用的程度，例如紫杉醇納米懸浮液與具有Chremophor EL的紫杉醇相比引起的毒性較小[75]。此外，納米混懸劑基於快速溶解速度，幾乎具有與藥物溶液相似的血漿濃度曲線，特別是當納米顆粒尺寸低於100nm時，其療效與其他製劑相比非常突出。當靜脈注射時，氯苯吩嗪納米混懸液在感染M.avium的小鼠中顯示出比脂質體氯苯吩嗪更好的穩定性和功效[76]。
納米懸浮液也是肺部給葯的首選，這對於局部和全身的治療非常重要。藥物納米懸浮液可用於肺輸送。與微晶相比，藥物在液滴中分布更均勻，所有的氣溶膠液滴都含有藥物納米晶體，使局部副作用最小化。布地奈德和布帕伐醌已經成功地製備成用於肺部給葯的納米懸浮液[68，77]。較高的溶解速度和飽和溶解度可能會導致肺中較高的藥物濃度水平，以確保有效吸收。此外，納米顆粒黏附於黏膜表面的性質可能導致保留時間延長，從而減少纖毛運動導致的藥物損失，從而提高藥物療效[78，79]。
在傳統的方法失效的情況下，皮膚應用主要應用於一些難溶性的藥物的化妝品工業中。納米晶體可以使不溶性化妝品和藥物的滲透進入皮膚。這是由於飽和溶解度增加，增加了濃度梯度，從而促進了被動滲透[47]。
4.2靶向藥物輸送
靶向藥物遞送變得越來越重要，因為它可以增加藥物療效並減少副作用。這一點在癌症治療中是絕對緊急的，因為許多現代和有效的抗癌藥物都是難溶性的[80]。納米懸浮液可用於靶向遞送，因為其表面性質和體內行為可以通過選擇最佳的穩定劑而容易地改變。越來越多的證據表明藥物納米晶體可以通過EPR（增強的滲透性和保留）作用在腫瘤中累積[81]，並且Kangius RF療法是成功的例子。所以，藥物納米晶體提供了一種有前途的新癌症治療方法，可以替代放療和化療。由藥物納米晶體引起的EPR效應如圖4所示。此外，Kayser開發了阿朴嗎啉作為納米懸浮液的製劑，改善針對利什曼感染的巨噬細胞的藥物靶向作用[82]。另一個例子是成功地將兩性黴素靶向肺麴黴病以肺懸液的形式代替隱形脂質體[83]。
圖4.EPR效應。（A）正常細胞：在內皮細胞之間的狹窄的縫隙連接只允許小分子穿透，篩出膠體大小的顆粒。注意在功能性淋巴引流的情況下細胞的有序結構。淋巴流定期濾除積累的物質。(B)腫瘤微環境：在腫瘤周圍和周圍的血管內皮細胞分裂、不規則、滲漏，允許有效滲透納米晶體。缺失或功能紊亂的淋巴管會進一步延遲這些顆粒的清除，從而導致它們在腫瘤部位的積累增強[84]。
4.3市場/臨床階段的產品以及局限性
許多納米粒子遞送系統處於學術研究狀態，只有少數人將其推向市場。與其他亞微米藥物輸送系統相比，技術發明和市場上第一批產品之間的時間間隔要短得多。在藥物納米晶體概念引入後的大約10年，Wyeth公司於2000年在市場上首次推出了產品Rapamune。這些藥物納米晶體比以前的處方(口服溶液)具有顯著的(21%)更高的生物利用度，這表明這些藥物納米晶體具有更好的性能。Emend於2003年4月由默克公司在美國推出，並在納米晶體處方中作為NCE(新化學實體)開發。2004年，Abott在美國推出了TRICOR145mg和48mg。新處方能夠使生物利用度提高9％。Megace ES（2005）利用納米晶體技術來提高醋酸甲地孕酮口服混懸液的溶出率和生物利用度。Invega Sustenna（帕潘立酮棕櫚酸酯，Janssen）也是基於納米晶體技術生產出一種商業產品：Triglide（非諾貝特，斯凱製藥）在2009年。除了這些市場上的產品外，還有20多種基於藥物納米晶體技術[17]的產品仍處於臨床階段，。
儘管藥物納米晶體技術有很多好處，但仍然有一些局限性。首先，納米毒性數據的缺失來源於納米晶體的小尺寸，因為它們可以通過胞吞作用進入身體的任何細胞，並導致進一步的細胞毒性。第二，這種新技術需要昂貴的設備，增加最終藥物的成本。此外，該技術仍然不能被認為是一個絕對通用的方法，因為它只適用於BCS II類。最後，不同藥物納米晶體的製備和穩定性根據分子藥物結構變化[85]。
本文轉自「研如玉」。
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