在人類大腦變大之前，有一個基因翻了兩倍

最新 06-22

一個基因的改變當然不一定能推動大腦體積的膨脹，但總有幾個基因發揮的是根本性的作用。

顧金濤

在過去的700萬年里，我們的大腦擴張到了以前的三倍，長成了容積1.5L的巨大器官。數個人類特有的基因都與該變化有關，而其中三個，是某種意義上的「三胞胎」。上月末發表在《細胞》（Cell）上的兩篇論文，闡釋了它們推動大腦膨脹的分子機制和進化歷程。

一直以來，人們認為它們是一個而非三個基因。因為最初DNA測序技術不完善，最早發現的不是基因的DNA序列，而是由它們編碼的蛋白產物。這些蛋白產物基本長得一樣，並不能讓人想到基因組裡還有三段編碼它的DNA序列。由於它與細胞膜上的一個有名受體NOTCH非常相像，而被命名為NOTCH2NL，意思是「類似NOTCH2蛋白N端的片段」。

不久之後，人們發現該基因為靈長類所特有，而且只在人類中活躍表達。

插圖：顧金濤

圖片來源：Fiddes et al., Cell. 2018

NOTCH在神經系統中為人熟知的功能之一，是維持祖細胞的自我更新能力，防止其分化為不再分裂增生的神經細胞或其它終末細胞。由於NOTCH2NL與NOTCH的相似性，一個自然的聯想是，前者是否會增強後者的功能，讓更多祖細胞分裂增生，產生更多神經元？

的確，馬普所分子細胞和遺傳研究所的維蘭德·胡特納（Wieland Huttner）發現該基因活躍於胚胎大腦之後，將人類的NOTCH2NL塞進了小鼠胚胎，看到神經祖細胞的分化被延遲了，數量增多了，結果彙報在了今年3月出版的《eLife》上。

同樣的結果在體外培養的人類幹細胞上得到了驗證。比利時布魯塞爾自由大學的神經發育學家皮埃爾·范德哈根（Pierre Vanderhaeghen）在他的《細胞》論文中報道：在NOTCH2NL本該較不活躍的發育早期抬高了它的表達量，確實得到了更多細胞。

范德哈根還探索了NOTCH2NL是如何通過增強NOTCH信號來做到這一點的。NOTCH信號通路有一個神奇的性質：來自鄰近細胞的信號分子可以激活它，而自己細胞的信號分子卻會抑制自己的NOTCH（考慮到該信號分子是固定在細胞膜上的，這種相反的效果可能和它與NOTCH結合時的相反方向有關，想像一下像蜘蛛俠一樣倒掛著接吻好了）。不管怎樣，由於NOTCH2NL也可以與該信號分子結合，它減弱了後者對自家NOTCH的抑制，從而激活了NOTCH，促進了神經祖細胞的增生，最終產生了更多了神經細胞。

范德哈根的數據證實了NOTCH2NL與該信號分子的相互作用和它對NOTCH信號產生的效果，「非常有說服力的生物學數據，」耶魯大學的進化遺傳學家詹姆斯·努南（James Noonan）評論道，「在之前涉及人類進化的基因研究中，人們發現划出從基因差異到表型、再到生物化學的機制的聯繫並不容易。」

左：來自隔壁配體的的激活，右：來自自家配體的抑制。

圖片來源：Fleming et al., Development, 2013

由於最早只發現了蛋白產物，而且三兄弟如此相像，導致基因組數據拼接錯誤，人們一直並沒有搞清楚編碼NOTCH2NL的是什麼是什麼基因。

這次，范德哈根和生物信息學家戴維·豪斯勒（David Haussler）及其合作者各自用了不同的方法，鑒定出了編碼它們的三個同源基因（NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLC），準確地說是四個同源片段，只不過最後一個是沒有功能的假基因（pseudogene）。

利用人類、黑猩猩和大猩猩的基因組數據，他得以重構NOTCH2NL在靈長類中的進化歷程：在一千四百萬年前，大猿的共同祖先的一個NOTCH基因被錯誤的複製了一部分，成為了基因組中的一個不完整、無功能的假基因。這個假基因在大猩猩和黑猩猩中繼續存在，期間又被錯誤複製了幾輪，各自產生了總共3個和8個假基因；而在人類的共同祖先那裡，三四百萬年前，在人類大腦體積膨脹前不久，NOTCH2NL意外獲得了功能並充分表達，之後又經歷了兩輪錯誤複製（是的猿類基因組的這一塊區域就是那麼容易錯誤複製），產生了三個NOTCH2NL基因和一個假基因。

重構出的NOTCH2NL進化歷程。一開始它只是一個與NOTCH2右端一小段同源的假基因，最終被修復並拷貝為三個有功能的基因和一個假基因。圖片來源：V. ALTOUNIAN/SCIENCE，數據來源：FIDDES ET AL., CELL 173, 1, (2018)

看到這裡你大概在想，再多幾個NOTCH2NL拷貝、再多激活NOTCH信號、再多一點神經祖細胞，是不是會讓你的孩子腦子更大、智商更高？

很不幸地告訴你，前者或許成立，後者可不一定對。有一類神經發育疾病叫做「1號染色體長臂2區1帶1子帶遠端刪除/重複綜合征（1q21.1 distal deletion/duplication syndrome）」，它的癥狀包括小頭症、巨頭症、精神分裂症或自閉症。之前由於基因組數據拼接錯誤，很少有人考慮NOTCH2NL在該疾病中發揮的作用。根據豪斯勒的報道，它與那些癥狀是相關的。

杜克大學的進化發育生物學家格雷格·雷（Greg Wray）認為該基因與腦疾病的關聯相當有說服力，「這些基因很有可能在大腦皮層發育中發揮重要錯誤，而錯誤的調控則導致疾病，」他說。不過他並不完全相信它們在人類進化中的作用，因為NOTCH2NL所在的基因組區域實在是太複雜多變了，多個重複片段加大了測序難度。並且，從人類和其它物種的基因數據中推斷進化過程中的功能差異，證據並不直接。

豪斯勒卻認為這些基因在人類大腦進化中發揮的作用將會得到印證。「一個基因的改變當然不一定能推動大腦體積的膨脹，但總有幾個基因發揮的是根本性的作用。」他說。

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本文主要參考自《科學》雜誌網站新聞《基因三重奏驅動人類大腦進化》（Trio of genes supercharged human brain evolution），該文亦以標題《舊基因的新拷貝推動大腦膨脹》（New copies of old gene drove brain expansion）出現在雜誌紙刊上。NOTCH2NL在本月有了自己的維基百科頁面，你可以在這上面了解更多。

相關文獻DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.067

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.051