《中藥葯源性肝損傷臨床評價技術指導原則》
《中藥葯源性肝損傷臨床評價技術指導原則》起草說明
一、制修訂的目的和意義
隨著《 「健康中國2030」規劃綱要》和《中華人民共和國中醫藥法》的公布，中醫藥上升為國家戰略。黨的十九大報告明確指出，我國社會的主要矛盾轉變為人民日益增長的美好生活需要和不平衡不充分的發展之間的矛盾。但是，中藥安全性屢屢成為社會熱點問題，越來越受到社會關注。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），中藥相關配套文件和制度規範等亟需進一步調整。因此控制中藥用藥安全風險，科學保護中藥產業，科學推動中藥研發被提上議事日程。
由於中藥物質基礎和作用機制的複雜性、非臨床安全性研究薄弱、臨床不合理用藥和葯源性肝損傷的特異性診斷指標缺乏等因素導致中藥葯源性肝損傷具有較大的隱匿性，誤診率較高，中藥葯源性肝損傷的預測和防控面臨極大難題。此外，我國的醫藥衛生保障條件存在一定的資源配備不平衡問題，大眾對於中藥的安全性防範意識較為薄弱，藥品安全風險防控能力建設相對滯後。
因此，亟需建立一套符合中國國情和中藥特點的葯源性肝損傷風險評價與管理體系，以指導和幫助中藥研發、審評、監管、使用相關人員，有效捕捉和識別中藥葯源性肝損傷風險信號，科學釐定患者肝損傷與中藥之間的因果關係，系統評價相關中藥的安全性及風險獲益比，有針對性制定中藥葯源性肝損傷的風險控制措施，提高中藥新葯研發的成功率，實現中藥產品全生命周期安全性風險管控，促進我國中醫藥產業健康持續發展。
二、起草背景和起草過程
葯源性肝損傷是常見的藥物嚴重不良反應之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡；葯源性肝損傷也是國內外藥物研發失敗、增加警示和撤市的重要原因。目前，國內外葯源性肝損傷的臨床診斷和研究方法主要是針對臨床診斷而研製，目標使用人群主要是臨床醫師，對於新葯研發中的中藥葯源性肝損傷的臨床評價均具有一定局限性，主要表現在由於中藥組方和用藥的複雜性，難以將每味藥物單獨評價打分，對因果關係評價關鍵證據的缺失（計0分）可能對評價結果帶來重大偏倚，且/或難以根據分值的高低明確與診斷的正相關性，對於中藥葯源性肝損傷的因果關係評價的判斷強度和可信度有待提高。
國內葯源性肝損傷和中藥安全性評價的專家學者圍繞中藥葯源性肝損傷的臨床評價開展了大量紮實可靠的研究工作，積累了卓為顯著的成果，並形成了一支多學科交叉融合的專家團隊，為本指導原則的編製提供了堅實的工作基礎和專業的智囊團隊。編製專家學術專長覆蓋中藥臨床安全性評價、中西醫肝病臨床診療、中藥藥理毒理、中醫基礎理論、系統生物學等多個學科。
編製工作自2017年11月7日正式啟動，先後召開現場討論會5次、網路電話會議1次（見附表），完成討論稿6份、徵集意見稿1份，並於2018年3月16日開始網上公示。2018年4月27日召開指導原則定稿會，特邀張伯禮院士、陳香美院士等十多位醫藥行業專家、企業代表等對本指導原則進行集中審讀、修改，歷經6個月最終形成正式稿。
三、指導原則起草細節考量
（一）本指導原則與既往臨床診療指南的差異
本指導原則針對藥品全生命周期（臨床前、臨床試驗期間、上市後）的肝損傷進行風險識別和評估，用於指導新葯研製和臨床使用過程中有效防控中藥葯源性肝損傷，供中藥研發、生產、醫療和監管機構使用。而既往發布的臨床診療指南主要用於指導臨床應用中藥發生肝損傷病例的診斷和治療，主要面向的是醫生，明確特定的損肝中藥種類並非必需要求。
（二）突出中藥特點
指導原則強調了中藥藥物因素的影響，包括中藥材、中藥飲片的來源、炮製和質量；強調了處方合理性，包括配伍、用量、用法、品規、調劑和方證相應等方面。
考慮到我國中藥葯源性肝損傷相關研究基礎薄弱的現實問題，本指導原則鼓勵結合系統毒理學、毒代動力學等研究手段，開展臨床和實驗室的再評價，進一步確證肝損傷風險信號和肝損傷類型，闡明易感病證、風險物質、作用機制及影響因素，從而為肝損傷風險防控提供更多的科學依據支撐，體現風險信號在新葯研發過程中雙向傳遞的指導思想。
（三）風險信號的概念和內涵
本指導原則以肝損傷風險信號作為串聯藥品全生命周期監管的具體抓手，目的是為了實現在中藥新葯研發的各個階段早期發現、有效識別、客觀評估肝損傷風險。因此，本指導原則所指的肝損傷風險信號是廣義的風險信號或信息，包括但不同於藥品上市後不良反應數據的風險信號。為此，在本指導原則第三部分「中藥葯源性肝損傷的主要風險因素」專門列述了中藥葯源性肝損傷的主要風險因素，並在第四部分「中藥葯源性肝損傷的相關風險信號及收集」專門列述了可作為中藥葯源性肝損傷風險信號的指標種類，以及中藥葯源性肝損傷風險信號的收集途徑和方法，以期指導新葯研發人員儘早全面系統地發現中藥葯源性肝損傷風險信號，及時採取風險防控措施，提高新葯研發成功率。
（四）中藥葯源性肝損傷因果關係評估
中藥葯源性肝損傷因果關係評估是此次編製工作的重點及亮點。與臨床診斷不同，在中藥新葯研發過程中，對疑似肝損傷的評價需要儘可能得到明確的因果關係結論，也即在明確診斷為葯源性肝損傷的基礎上，其目的不僅要甄別患者肝損傷是否由中藥所致，而且還要甄別是否由所評估中藥所致。國內外針對藥物不良反應因果關係評價的方法大致可以分為三類：專家判斷法、評分演算法、概率法或貝葉斯法。其中針對葯源性肝損傷的臨床診斷，常用的方法有Roussel Uclaf評分法（RUCAM）和結構化專家意見流程法（SEOP）等。但這些方法對中藥特點和複雜性的關注不多，對於中藥葯源性肝損傷因果關係評價還存在證據的客觀性不足或易受評估者主觀性影響的問題；而RUCAM和SEOP主要是針對臨床醫生診斷而不是針對新葯研發設計的。為此，本指導原則在前期中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》的基礎上，以中藥新葯研發和因果關係評價為主要導向，提出四步遞進的因果關係判斷過程即「肝損傷藥物中藥具體中藥」，將臨床指標、用藥史、藥物鑒定、生物標誌物、再激發等多方面的肝損傷風險信息進行串聯整合，形成具有客觀性和方向性的證據鏈條，進而根據可獲取的證據鏈的可靠性程度，將因果關係可靠性分級分為「排除、疑似、可能、很可能、肯定」五級。此五級劃分方式，與世界衛生組織（WHO）以及我國葯監部門廣泛採用的藥品不良反應因果關係可靠性級別劃分也是一致的，同時又提供了以客觀證據鏈為依據的判斷方式，避免了WHO方法作為專家判斷法的主觀性問題。該方法既參照了葯源性肝損傷臨床診斷的最新方法和規範，又參照了WHO和我國藥物不良反應因果關係評價的基本原則和分級慣例，突出新葯研發者和企業在因果關係評價中的主體作用和責任，兼顧科學性和可操作性。
（五）中藥葯源性肝損傷風險防控
針對中藥上市前和上市後的特點及要求，本指導原則分別制定其風險控制措施，包括密切觀察、調整治療方案或停葯、臨床試驗中止、修改說明書、限制流通和使用、藥品撤市等，以實現中藥安全性風險全生命周期監測與管控，保障受試者的安全。
四、本指導原則的特點
（一）堅持兩個緊密結合
一是緊密結合中國新葯研發與審評的實際情況。針對國內新葯研發現狀，尤其是研發者對於風險預測和評估能力的局限性，注重適用性，特別關注指導原則的可操作性，邀請工業界專家參與制修訂工作。
二是緊密結合中藥的複雜性和肝損傷發生的特點。中藥自身的複雜性以及臨床用藥的複雜性，是中藥臨床肝損傷評價的突出特點，也是關鍵難點。採用整合證據鏈思想和方法，科學辨識肝損傷風險信號和中藥的因果關係，提高中藥臨床肝損傷評價的準確性和可靠性，提高中藥新葯研發成功率。
（二）實現藥品全生命周期的肝損傷評價與監管
立足上市前、輻射上市後，貫穿全生命周期，涵蓋了風險信號的發現、中藥葯源性肝損傷因果關係的評估，以及嚴重程度的分級，並給予臨床診療方案的支持。既鼓勵藥品研發者創新，同時踐行藥品監管「四個最嚴」要求，維護人民用藥安全。
（三）建立中藥葯源性肝損傷風險信號的「雙向傳導」機制
既注重從臨床前、到上市前、再到上市後評價階段的肝損傷風險信號「正向」傳導，指導新葯研發進程；又注重從臨床階段發現的肝損傷風險信號的「反向」傳導，開展實驗室再評價研究，通過基礎研究證據對所發現的肝損傷風險信號進行科學確認。中藥葯源性肝損傷風險信號的「雙向傳導」研究鼓勵企業在中藥新葯研發過程中主動研究，提高中藥臨床安全性以及合理用藥水平。
五、本指導原則與國內外可參考技術要求的異同
針對葯源性肝損傷，國內外可參考技術要求或指南主要有中華醫學會發布的《藥物性肝損傷臨床診治指南》、中華中醫藥學會發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》、美國食品藥品管理局（FDA）發布的《Guidance for Industry Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》。本指導原則與這些技術要求或指南在研製目的和應用範疇（是否針對中藥新葯研發）、評價內容（風險信號、損害程度、因果關係、風險防控）、是否針對中藥特點等方面存在差異。
總的來說，中華醫學會發布的《藥物性肝損傷臨床診治指南》和中華中醫藥學會發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》均是針對葯源性肝損傷的臨床診斷和治療，其中後者針對中藥葯源性肝損傷的複雜性進行了側重和改進，但這兩個臨床指南均不是為指導新葯研發而研製的。美國FDA發布的《Guidance for Industry Drug-induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》是針對指導新葯研發而研製的，但該文件主要是針對上市前的肝損傷評價，且沒有考慮中藥葯源性肝損傷的複雜性。而本指導原則是針對中藥新葯研發中的中藥葯源性肝損傷評價問題，以加強藥品全生命周期風險管理為主要導向，旨在指導和幫助相關機構及人員有效捕捉和識別中藥葯源性肝損傷風險信號，科學評估患者肝損傷與中藥的因果關係，「早期發現、早期干預、科學防控」，從而達到降低中藥新葯研發的失敗率及臨床使用風險的目的。
來源：國家葯監局 臨床肝膽病雜誌
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