馬燕桃談雙相 渡過
【編者按】雙相全稱「雙相情感障礙」，又名「躁鬱症」，是一種常見的心境障礙，英文名稱為Bipolar Disorder（BPD），指既有躁狂發作又有抑鬱發作的一類情感疾病，有反覆發作的可能。
五六年前，雙相還是一個比較冷僻的辭彙，而據歐美國家統計，雙相患者從首次發病到確診，平均需要8-10年。近年來，隨著精神健康知識的普及，雙相已經為很多人熟知，被診斷為雙相的患者越來越多；而作為一種相對比較複雜的精神障礙，雙相也越來越多地被社會所關注。
北大六院馬燕桃醫生多年來一直潛心研究雙相障礙，在雙相的認知、診斷、治療等方面積累了很多的經驗。故此，本公號專門就雙相話題採訪了馬燕桃醫生。我們的對話，就從「雙相近年來是否增多」開始。
雙相為何呈快速增長態勢？——時代變遷＋識別率提高
張進：五六年前很少聽說雙相這個詞，這兩年，我遇到患者，動輒就是雙相。是不是全社會雙相患者人數確實增多了？
馬燕桃：總體來說，雙相的患病率是增長的，最近五六年更是爆發性地增長。
根據2011年的數據，全球雙相1型和2型加在一起，終身患病率是1.3%。2017年最新一次全國精神疾病流行病學調查結果顯示，雙相障礙的患病率為0.46％，其中I型為0.35％，雙相II型為0.02％，雙相其他類型為0.09％。
這個數值和20年前全國七省市情感障礙流行病調查結果相比，整整增加了10倍。這麼看來，雙相患病人數增加還是急速的。
張進：那麼，雙相人數增多的原因是什麼？
馬燕桃：有歷史的原因。三十年改革開放，這些年社會財富處於較為富足的狀態，人們的精神需求相對較高。當然情緒障礙不是這五六年才出來的，前二十年就出來了，只是最早表現是焦慮和抑鬱，而後是雙相。
從情緒發展的內在規律來看，如果你的人生處在上升期，可能會積累焦慮、抑鬱；抑鬱到了一定心理程度，就開始有點躁，來防禦這個抑鬱，這是第二個階段。一種觀點認為，躁狂是對抑鬱的一種過激的心理防禦，這種防禦是反向形成的。因為抑鬱通常是對自我的貶低和否認，但人內在的自我還會有不同的訴求，會有心理衝突，會有躁狂作為抑鬱的對立面而存在。
另外，就是對情感的識別率提高了。我們現在有了更多、更加靈敏的工具去篩躁狂和輕躁。也不排除有一些擴大化的情況。以青少年為例，有些是抑鬱伴焦慮，或者存在邊緣性人格特點，但被診斷成雙相。本來用點抗焦慮葯就可以，但是被診斷為雙相，治療就複雜了。
再者，從醫療的推動作用來看，有一部分雙相和藥物治療相關。經過了20年的抗抑鬱劑的大量使用，出現了所謂的「從抑鬱到雙相」這麼一個變化過程，這之間也有一些相關關係。
張進：這個問題，是不是就是人們常說的「葯源性轉躁」？
馬燕桃：從循證證據來說，尚不足以支持「葯源性轉躁」這個診斷，但在真實世界裡這個情況非常普遍。
2013年，加拿大有一個雙相抑鬱防治指南，對「葯源性轉躁」換了個說法，叫「在抗抑鬱治療中出現的躁狂」。它指出了時間上耦合，但是否有關聯不知道。
我們一般假定，葯源性轉躁可能發生在用藥的8-12周之內，而現在有很多情況是，用抗抑鬱劑3個月、半年甚至更久的時間，突然某一天患者轉躁狂了。這種情況，我們沒有辦法用藥的因素歸納它。
因此，2013年DSM第5版，就不提這個概念了。不管什麼原因，包括用藥中出現的躁狂，都算雙相，只要它符合雙相障礙的標準。
現在還有難治性抑鬱這樣的人群存在。試了8個、10個抑鬱葯，還是不見好。很可能這樣的患者的生理基礎就不一樣。這個障礙目前還無法確定，如果再加上「葯源性轉躁」這個提法，臨床識別會更加複雜。
張進：關於雙相的研究，有什麼最新發現？
馬燕桃：有一個來自歐洲的研究發現，雙相患者不吃藥，三年之後隨訪，治與不治差不多，但是五年後，有部分人群的功能開始下降。所以這個研究認為，對功能的評估一定要充分考慮時間。一般我們用五年來做短病程和長病程的區分，雙相的功能的下降，可能要在10年甚至20年。
為什麼？這涉及對雙相機理的認識。判斷雙相有兩個重要因素：一是早發年齡。如果患者首次情緒事件發作在15-18歲左右，要高度注意將來是否有可能是雙相；二是一級親屬情感障礙家族史，指爸媽有抑鬱或者雙相。雙相的遺傳風險達60%-80%，這從研究的角度是能夠確認的。當然這個估計不能用到個體，風險只是概率性事件。
現在有一些研究假設，比如說大腦上行激活和下行激活理論。一般來說，我們大腦的前葉皮質是大腦的中樞，它對下面的杏仁核、海馬有控制功能。一種說法認為，我們大腦CPU能力變差了，對下行的控制會減弱，導致杏仁核和邊緣系統過度活躍，所以出現雙相的一系列表現。現在很多研究是研究腦前葉邊緣系統的各個核團以及它和下行系統的關係，去印證下行系統的控制減弱。因為機體是一個負反饋調節，這和我們調節心率和血壓是一個道理。
還有一種是反饋調節。上行刺激減弱，下行向大腦反饋的信息就有可能是錯的。也就是說，上面沒有命令，下面就在隨便活動。但這也只是一個猜想，完全對應上因果關係很難。
近年來大腦網路的研究變成了熱點。現在大家都很關心，在早發的人群中有沒有可能看到一些東西，能夠提示發病年齡早就是雙相。如果這樣的患者，其大腦結構比如灰質變薄，說明大腦的功能變差，就提示他可能會出現雙相。
總來的說來，雙相是一個比抑鬱生理性基礎更強的疾病。這可能解釋，為什麼這個孩子15歲第一天還挺好，後來某一天就亂了。
如何正確診斷雙相？——早期、靈敏、特異
張進：據說雙相因其複雜多變，誤診率很高。醫生如何才能正確診斷雙相？
馬燕桃：首先，患者必須達到躁狂或者輕躁狂的發作癥狀，大約有三到四條。比如說心境高漲，精力充沛，活動增多，社交活動也增多。然後說話多，睡眠需求減少，自我評價高。再就是持續時間，至少是4天。
如果病人在整個過程中，有一段抑鬱加上一段輕躁，我們判斷為雙相2型。用藥基本都是心境穩定劑，如碳酸鋰、拉莫三嗪，不需要用奧氮平、喹硫平這樣強的葯。
張進：雙相障礙總共有哪些分類？哪一類最複雜？
馬燕桃：雙相障礙並不只有兩種狀態，中間有各種各樣的混合狀態。除了抑鬱相、躁狂相、輕躁狂相、緩解相、混合相，還有好多相。
混合相原來是同時伴有躁狂相和抑鬱相，不管是同一天還是最新的兩周中。但臨床發現這種情況很難找到，往往可能一個小時或兩個小時就發生變化了，因此叫混合特徵，而不管時間的長短。
現在雙相在DSM第5版中有一個歸類叫「雙相及相關障礙」，包括各類以往診斷系統不認可或者癥狀擦邊的情況，診斷類型豐富了。還有一類特殊的，叫「快速循環型」，是說一年之內有四次波動，每次波動要達到典型發作的程度。
張進：一個患者可能雙相癥狀不夠典型，但篩查有這方面的傾向，怎麼辦？
馬燕桃：還是要謹慎。一旦診斷為雙相，首先這是一個重性精神障礙，其次治療方案是不一樣的，實際上是變複雜了。所以診斷雙相要慎之又慎。
其實還是看診斷操作嚴格不嚴格。比如，這孩子話多、花錢多，很多醫生認為有這一條就夠診斷了。其實如果只有這一條癥狀，只能說有亞躁狂綜合征（SMD）的表現，不建議積極診斷。
青少年有自己的生理和心理特點，有時候反常加上緊張，可能某一天話多了，好發脾氣，爸媽覺得非常有風險。其實這個度一定是要把握好，標準就是按照診斷指南嚴格操作。現在很多醫生門診量非常大，一聽你說首發抑鬱，這兩天又興奮，吵架罵人，就診斷雙相，這有些草率。
通常我很少在第一次就診就定性為雙相。一般兩到三次隨診後，我會藉助一定的工具，去做一個較為有把握的診斷。
如何有效治療雙相？——規範化、個體化
張進：治療雙相要遵循什麼原則？
馬燕桃：第一，基於指南的規範化治療原則。
第二，個體化原則。也就是說在指南基礎上會做個體化治療。有可能一個患者用喹硫平就好了，另一個患者用拉莫三嗪就好了；但也有可能怎麼都治不好。多種葯反覆持續使用超過三個月，依然效果不好，可歸納為難治性抑鬱，更得個體化治療。
第三，協商原則。醫療技術判斷只佔60%-70%，40%是協商出來的。這會用到很多技巧，比如說你對這個病人了解夠不夠，你文獻讀的夠不夠等等。只有通過協商，才能確認我們治療到底靠不靠譜。
如果一個患者從來沒有用過葯，那麼醫生選擇的餘地就很大，可以從輕的葯選起；那個孩子之前已經用過葯了，到你這裡來調葯，一般來說也很難斷然重新洗牌再來。這種治療調整是一個漸進的過程，會部分因循前一個醫生的用藥，除非極端不合理。這些都需要協商。甚至經濟也是一個考慮因素，很多人連拉莫三嗪都不一定用得起。
張進：一般來說，抑鬱首次發作，使用抗抑鬱劑的效果通常都好。如果效果不好，你會不會就考慮雙相，改變治療方案？
馬燕桃：2001年，澳大利亞一位醫生研究雙相，總結了一些特徵，其中包括一條：既往使用抗抑鬱劑效果不佳，提示有可能是雙相。
一般來說，按照保守原則，一個葯不行，換另一個；第二個也不行，換第三個。之後可能考慮聯合用藥。有時候短時間內會有明顯效果，出現戲劇性的好轉，說明治療強度在瞬間得到加強，五羥色胺濃度增加得足夠快。這戲劇性的好轉未必一個好事，醫生想到的有可能是轉躁，就得馬上把所有的葯該減量的減量，增加心境穩定劑。
張進：對於抑鬱複發的雙相患者，其治療訴求比較積極，往往要求醫生較多使用抗抑鬱劑，你怎麼看？
馬燕桃：這對醫生就是個考驗。用不用抗抑鬱劑，用多少，用多少時間，是個難題，也有很多爭論。
按照多個國家的雙相治療指南，不推薦雙相患者在抑鬱發作期積極使用抗抑鬱劑。如果你的抑鬱稍微緩解，更不推薦你持續使用。但也有像英國的BAP指南是推薦使用的，因為抑鬱太痛苦了。如果醫生不給他使用抗抑鬱劑，可能就真只有死路一條。
我們的NIS臨床研究發現，雙相2型中使用抗抑鬱劑比例非常高。這和指南不符，但在臨床中，對於那些反覆發作的雙相2型，真的是要用抗抑鬱劑的。有些發作非常典型，如果單用碳酸鋰或拉莫三嗪，可能對一部分人起效，不是對所有人起效。有的人碳酸鋰用到了很高的劑量，比如說用到了4片；拉莫三嗪用到了足劑量200毫克，病人情緒還是提不起來。這時如果還不用抗抑鬱劑，患者就活不下去了。
雙相患者如何用藥？——分期、協商、共同參與
張進：如何評價醫生的用藥是及時且有效的？
馬燕桃：治療穩定性強，這是檢驗效果的重要標準。如果五六年治療方案沒啥變化，後期就是使用一些心境穩定劑保持整體情緒的平穩，這就算治療成功。
也就是說，成功的一個標誌就是抗抑鬱劑可以停掉。但在現實中，醫生還做不到預測出每個人是否會有戲劇性的變化。
張進：比較複雜的是聯合用藥，這方面您有什麼樣的經驗？
馬燕桃：治療指南中，沒有對聯合治療做具體界定。你該用兩種還是三種、四種，沒有循證證據去證實，都要靠醫生自己判斷。我覺得如果聯合用藥，那就每種葯的使用劑量少一點，出現副作用的風險就會減小。
有的患者剛剛吃藥兩三天，還沒起效就出現躁狂，這可能是葯源性的。也有的患者服藥後毫無反應，這可以通過測血葯濃度去監測。說不定是一個快代謝型呢？儘管吃了很多葯，但血葯濃度很低。如果是慢代謝，很可能用一點要就能改善。
張進：雙相患者如何調葯？
馬燕桃：首先要做系統評估。不論如何調葯，前提條件都是充分評估這個人的特點。好的大夫評估及時、準確，調葯就可能更准。評估是隨時都可以進行的。
其次要對患者做精細的個體化用藥評價，即通過用藥反應來總結他治療的規律。個體化實際上是治療的藝術化，存在個人的主觀差別，還要兼顧獲益-風險比。就是說，用藥不是只有正作用，還會有副作用，要和家屬討論這個獲益風險比。
張進：說到這裡，我們稍微具體討論一些藥物的區別。比如，如何比較喹硫平和阿立哌唑的異同？
馬燕桃：這兩個葯都是屬於心境穩定劑，而且都趨向於是抑鬱型心境穩定劑。
喹硫平對雙相的躁狂、抑鬱發作以及鞏固維持，是一線經典藥物，在雙相用藥中，是一個全能的變形金剛。
阿立哌唑是2009年上市的明星藥物。其突出的特點是副作用少，比如說對女孩的體重影響少。但它對躁狂或者興奮的控制相對較弱。阿立哌挫本身有一定的激活作用，能讓人注意力稍微再集中一點、更活躍一點。在治療中，有的醫生期待患者在某一時期有更好的效果，會考慮從喹硫平換成阿立哌挫。
不僅這兩個葯，包括奧氮平在內，這類不典型抗抑鬱劑現在被定義為新型心境穩定劑。比如說典型躁狂發作，奧氮平就可能用到10-20毫克的足劑量，喹硫平用到800毫克的足劑量，這和治療分裂症的差不太多。
如果喹硫平到800毫克還控制不住，可能需要一個不典型抗抑鬱藥物加一個心境穩定劑，比如說碳酸鋰等。必須要把藥用足，儘快消除癥狀。
張進：那麼拉莫三嗪、丙酸鈉和碳酸鋰這三種心境穩定劑，該如何選擇？
馬燕桃：經典的心境穩定劑有四大金剛，除了你說的這三種，還有卡馬西平。後者因為有臨床風險，具體說是血象的問題，就不怎麼用了。剩下這三大金剛，都有很多的循證證據支持，效果都不錯。
從安全性的角度去考慮，拉莫三嗪是最安全的，對肝腎沒有什麼影響。
碳酸鋰有一個特點，雙相患者持續使用10年或者5年以上，會增加腎的負荷。我會建議患者使用碳酸鋰5年以上，可以適當換一種葯，比如拉莫三嗪。但拉莫三嗪對過敏體質的人不適合。
如果是男性，還可以考慮丙酸鹽。其好處是不用做監測，對肝腎的影響比較小。但青年女性不建議使用，因為使用丙酸鹽超過3年有可能增加多囊卵巢綜合征（MOCF）的風險。對於懷孕的婦女，丙酸鹽和碳酸鋰都不建議使用。
如果換藥，可以換成不典型精神藥物，比如上述喹硫平和奧氮平，但要用低劑量。它們都是上個世紀90年代以後的葯，比較安全。
從起效看，碳酸鋰起效會比較慢，一般用了2-3周才起效。拉莫三嗪更慢，最短4周才起效。丙酸鹽比較快，一周左右就起效。
此外，碳酸鋰防自殺的文獻非常多，這方面有比較多的循證證據去支持。如果長期使用氟西汀，人會出現煩躁或激惹，衝動行為增加，包括自殺性衝動。還有些研究認為長期使用會使人格發生變化。這時候可以考慮起用碳酸鋰。
張進：我們也可以順帶討論一下其他抗抑鬱藥物？
馬燕桃：假如癥狀是以遲滯為突出表現，腦子也不轉，動力也沒有了，可以考慮氟西汀和艾司西酞普蘭；假如以情緒低落、悲觀為主要表現，可以考慮舍曲林。
SSRI類的「五朵金花」，也需要考慮轉躁風險。氟西汀轉躁風險相對更高一點。如果患者40來歲，用氟西汀通常不會太擔心，但假如是15-16歲的孩子，用氟西汀我就會比較小心，因為有轉躁的潛在風險。
帕羅西汀是把雙刃劍，既治療焦慮也製造了焦慮。度洛西汀是個多受體的藥物，其優勢在於解決軀體化癥狀。對於很多抑鬱慢性化的患者來說，度洛西汀就有天然的優勢，對軀體化癥狀方面有很好的療效的。
文拉法辛對於焦慮和抑鬱同時存在的情況效果好，但是對以軀體癥狀為主的表現效果不太好。
張進：最後一個問題：現在，很多人談雙相而色變，覺得雙相有遺傳風險，需要終身服藥，影響生育後代等等。對此您怎麼看？
馬燕桃：雙相障礙這樣一個與時俱進的情緒病，必須得到全社會的充分重視，儘早識別和救治。
雙相確實有遺傳的風險，所以要做好優生優育的防範，但並不是不能生育。雙相的早期篩查技術進步很快，有了情緒問題一定要儘早就診，不要諱疾忌醫。
雙相治療是科學與藝術的結合，需要病人、家庭共同努力。要建立克服頑疾的信心。一旦確診，治療要遵循規範化、個性化原則，不要投機取巧，想著有神仙秘方一試就靈。病情達到完全化解，是可以協商減停藥物的，並非需要終生用藥。
馬燕桃簡介：
北京大學第六醫院主任醫師，北大六院情感障礙研究組負責人，北大六院雙相專業門診負責人。
中華醫學會精神醫學分會雙相障礙組委員
中國醫師學會精神科分會雙相障礙組委員
北京醫學會臨床流行病學分會青年委員
牛津大學高級研究學者
哈佛大學麻省總醫院訪問學者
業務專長：情感障礙的診療、神經心理功能、轉化醫學研究。主持和參加本學科相關國家級、省部級科研基金項目（含重大項目、傑青項目、自主創新項目）10項，已發表中英文論文35篇，主編和參編醫學專著6部。
掃描關注
TAG:渡過 |