兩大癌症免疫療法，原來都離不了它……

最新 06-23

腫瘤新生抗原

癌症免疫治療是當前風頭正勁的熱點研究領域，可您是否聽說過「腫瘤新生抗原」，又是否了解它在免疫治療中的重要地位呢？讓我們從最近被治癒的一位癌症患者說起，揭開腫瘤新生抗原的「神秘面紗」。

新生抗原篩選免疫細胞，晚期乳腺癌患者「枯木逢春」

Judy Perkins對大多數人來說是一個陌生的名字，但她無疑是近期受關注度最高的癌症患者之一。2015年，Perkins因轉移性乳腺癌被預測為僅餘3個月生命。誰曾想，她參加的一項免疫治療臨床實驗，竟如夢幻般讓體內的腫瘤細胞全部消失。

Perkins重新回到她鍾愛的背包旅行與皮划艇活動中，而她神奇的治療歷程被研究人員詳細記錄並發表於Nature Medicine，成為癌症免疫治療取得的一頂嶄新桂冠。這項臨床試驗由免疫治療領軍人物Steven A. Rosenberg教授主持，其核心思路是過繼性細胞轉移（ACT）。研究者從患者的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）中篩選對腫瘤細胞發生響應的T細胞，進行擴增後回輸到患者體內，同時配合免疫檢查點抑製劑治療，實現對癌細胞的高效殺傷。

值得注意的是，ACT療法中使用的免疫細胞，無論患者自身的TIL或經過改造的TCR-T、CAR-T，本身並不能在DNA水平直接識別腫瘤細胞的突變。這些免疫細胞識別的信號，實際上是腫瘤體細胞突變產生的特有多肽序列，即新生抗原（neoantigen）。ACT療法最早在黑色素瘤中取得了很好成效，正是因為這類癌症具有較高水平的體細胞突變，存在大量新生抗原；而對乳腺癌等體細胞突變水平較低、新生抗原較少的癌症，ACT療法以往的效果並不理想。

考慮到這種情況，Rosenberg教授帶領的團隊對ACT療法進行了革新。首先，他們對Perkins的腫瘤進行了測序分析，從中鑒定出62種產生新生抗原的體細胞突變。之後，他們對患者不同TIL進行檢測，以期找到能夠識別一種或多種新生抗原的免疫細胞。最終，他們選擇能識別4種新生抗原的T細胞進行體外擴增，將超過800億個免疫細胞回輸到患者體內。這些「精英」T細胞取得漂亮的戰果，與準確篩選新生抗原作為「靶子」的過程是密不可分的。正如Rosenberg教授所說：「許多導致癌症的突變，到頭來成為了它們的阿喀琉斯之踵」。

圖1 利用TIL進行ACT治療的流程

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設計理念鎖定新生抗原，個性化腫瘤疫苗「風頭正盛」

提到新生抗原，就不得不提到當今癌症免疫療法的另一大分支——腫瘤疫苗。傳統疫苗的機制通常是將病原體的特徵提供給免疫系統進行「演習」，讓個體對病原體產生免疫力。腫瘤是正常個體部分細胞變化形成的「異己」，同樣是免疫系統的打擊目標，但它往往通過多種機制逃逸免疫反應。如今風頭正盛的免疫治療方法中，免疫檢查點抑製劑意在「暴露」偽裝的腫瘤，ACT是藉助「援軍」打擊腫瘤細胞，而腫瘤疫苗則是對整個免疫系統進行激活，消滅腫瘤生存的「土壤」。

腫瘤疫苗的設計理念可上溯到20世紀80年代，然而其發展卻一直舉步維艱。究其原因，很大一部分在於選擇合適抗原困難重重。傳統疫苗通常使用低毒或滅毒的外源性病原體，而腫瘤由自身細胞變異而來，攜帶大量的自身抗原。另一方面，腫瘤的體細胞變異因人而異，抗原設計也必須滿足個性化要求。早期研究中以腫瘤細胞裂解液作為抗原，無異大海撈針。2011年前後，基於腫瘤相關抗原（TAA）進行的疫苗研發一度進入黃金期。但TAA在癌症細胞上大量富集的同時也在其他細胞表達，導致開發的疫苗最終在臨床試驗中折戟沉沙。

新生抗原的提出，對徘徊不前的腫瘤疫苗研究可謂雪中送炭。2017年7月的Nature發表了兩項個性化腫瘤疫苗的臨床I期試驗，均是基於測序結果篩選新生抗原進行疫苗構建，實現了這一領域的重大突破。儘管目前腫瘤疫苗的發展步伐還落後於免疫檢查點抑製劑和免疫細胞治療，但有了新生抗原預測技術作為翅膀，「一飛衝天」指日可待。

圖2 基於新生抗原預測設計腫瘤疫苗的流程

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安諾基因新生抗原檢測，引領癌症免疫治療新時代

正如上文所述，當前癌症免疫治療的三大熱門領域中，ACT和腫瘤疫苗兩個領域都有新生抗原研究的積极參与。準確、全面的新生抗原肽段序列，儼然成為激活癌症患者免疫系統的「金鑰匙」。目前獲得新生抗原肽段序列的方式，主要是基於患者腫瘤組織高通量測序數據進行預測。安諾基因的研發團隊基於頂尖平台、緊隨學術前沿，已經開發出高效、準確的腫瘤新生抗原檢測產品，即將與小夥伴們見面！