《細胞》子刊：驚天反轉！撲朔迷離的阿爾茨海默病致病因素竟然可能是最常見的皰疹病毒｜科學大發現

想想去年夏天的時候，奇點糕也在感慨阿爾茨海默這個天坑（哪年不是呢），不知道病咋來的，不知道咋治，更不知道那麼多三期臨床新葯到底是咋不行的。

好在，最新的研究成果總算讓我們在了解這個病咋來的上面又邁出了一步。

近期發表在《神經元》雜誌上的一項最新研究顯示，阿爾茨海默病（AD）的潛在致病因素中，竟然還有皰疹病毒的一席之地！西奈山伊坎醫學院研究者分析了900餘個人類大腦樣本，發現AD患者腦內居然普遍高水平存在兩種皰疹病毒亞型HHV-6A和HHV-7！特別是HHV-6A，它參與宿主的基因調控，波及的基因囊括了BACE1、APBB2等諸多AD風險基因！[1]

研究者也在小鼠身上驗證了其通過抑制miR-155促進β-澱粉樣蛋白沉澱形成、神經元丟失的作用通路。結合此前有關β-澱粉樣蛋白抗病原體，以及台灣的相關隊列研究，可以說病毒與AD之間的關係，快要落下實錘了！

通訊作者Joel T.Dudley教授

其實關於病毒與AD，說法由來已久，起源或許得追溯到上個世紀五十年代。但是β-澱粉樣蛋白理論的簇擁實在太多，研究tau蛋白的都是少數派，更別提研究病毒的科學家了。在這一領域做了不少貢獻的神經生物學家Ruth Itzhaki甚至表示因自己的學術追求而遭受過「嘲笑和極大的惡意」[2]。

從上個世紀末到這個世紀初，這群科學家孜孜不倦地鑽研，提出許多AD與不同病原體相關的證據，最常被提到的是皰疹病毒科，其中就包括1型單純皰疹病毒（HSV1）和6型人類皰疹病毒（HHV-6）。這些病毒很常見，據估計，90%的人到70歲時都會攜帶HSV-1，而幾乎每個嬰兒出生後都會感染HHV-6，這些病毒能夠靜靜地在我們體內潛伏數十年。

諸多科研成果中，最為有力的基礎科研成果莫過於去年我們曾經報道過的，由哈佛大學Tanzi、Moir兩位教授團隊帶來的，有關β-澱粉樣蛋白（Aβ）實際上是抗菌鬥士的研究[3]。Aβ具有和抗菌肽類似、甚至更高的抗菌能力，會從各類微生物乃至寄生蟲中保護我們的大腦。以此為基礎，兩位科學家大膽提出假設，Aβ沉澱只是大腦產生的免疫應激反應，真正的殺手應當是入侵大腦的病原體。如果能夠找到這種病原體，我們就有可能治癒AD。

另一項臨床研究成果則令這個理論站得更穩。不久之前發表的一項涉及三萬餘人的台灣隊列研究顯示，感染了皰疹病毒（HSV）的人群比沒有感染的人患痴呆的風險足足高了2.564倍！而接受了抗病毒治療之後，這些人的發病風險能夠降低90%之多！[4]

這樣看來，某些病毒AD兇手的身份已經呼之欲出了！特別是針對Aβ沉澱和tau蛋白纏結的臨床試驗屢屢受挫的當下，病毒研究的重要性愈發突出了。

細胞附近的皰疹病毒顆粒

對病毒與AD關係的最大疑惑還是在於，目前沒有直接的機制證明。西奈山伊坎醫學院的Joel T.Dudley教授想解決這個問題。研究者們決定直接從患者的腦組織下手，通過綜合分析基因組、轉錄組、蛋白質組和組織病理學數據來確定病毒與AD的關係。

研究者首先分析了來自西奈山腦庫（MSBB）的腦組織樣本，分四個腦區，對常見的515種以人類為宿主的病毒進行了分析。

我們現在已經知道，大腦並不是個無菌室，裡面存在一些細菌、病毒都是很正常的。但是異常的是，AD患者的腦組織中，兩種皰疹病毒——HHV-6A和HHV-7水平居然特別高！研究者也發現HSV-1潛伏期相關轉錄物水平有所上升，說明存在HSV-1感染。

在另外三個隊列中，有兩個隊列都驗證了這一結果，而且綜合四個隊列的數據，HHV-6A和HHV-7與AD的密切關係也是鶴立雞群。而且與另一種疾病腦組織樣本的對比也說明，這種特殊性不是神經退行性疾病的普遍特徵，就是AD獨有的特點。

四個隊列中，有三個都能看到HHV-6A和HHV-7的突出

研究者還分析了病毒水平與AD相關臨床特徵的關係，包括基於共識的臨床痴呆評定量表（CDR）、多區域神經炎澱粉樣斑塊密度（APD）和Braak分級，結果也是類似的。

病毒丰度與臨床評分

相關性如此密切，能夠說明因果嗎？研究者們進一步確認了「病毒數量形狀基因座（vQTL）」，這些vQTL可以用於確定病毒在宿主基因網路中的相互作用，能夠評估病毒丰度是否是AD真正的風險因素[5]。這種方法已經在心臟代謝疾病、COPD等多種疾病領域得到了很好的應用。

利用這些數據，研究者構建了病毒與宿主DNA的基因調控網路，結果真是令人大吃一驚！

看到這張圖，很多對AD有所了解的讀者估計都要感慨了，這麼多熟悉的老朋友！早老蛋白1（PSEN1）、BACE1、澱粉樣蛋白前體蛋白家族成員APBB2、APPBP2、PICALM、BIN1、PPAR-γ！隨便點名一個都是AD研究的常客！

沿著AD特徵繼續追蹤，研究者發現了與神經元丟失密切相關的基因，miR-155。這是一種具有神經保護作用的miRNA，在AD病程中能夠調節Treg細胞的反應[6]，也與炎症誘導的神經功能障礙和細胞凋亡有關[7]。HHV-6A則能夠抑制miR-155。

研究者選擇在AD模式小鼠（APP/PS1）中敲除了miR-155基因，以觀察缺失miR-155對病理學的影響。當小鼠長到4月齡的時候，敲除了miR-155的小鼠腦內具有更多、體積更大的β-澱粉樣蛋白沉澱，Aβ42蛋白的水平也更高！

這說明，皰疹病毒可以通過抑制miR-155來促進Aβ沉澱的產生！

左側敲除了miR-155的小鼠明顯斑塊更大

這與Tanzi和Moir教授的最新研究不謀而合。就在同一天，兩位研究者也在《神經元》雜誌在線發表了一篇論文，結果顯示皰疹病毒糖蛋白B能夠結合併誘導Aβ的抗微生物活性，針對HSV-1和HHV-6的細胞和小鼠實驗都顯示能夠加速Aβ的沉積[8]！

不過呢，研究者自己也表示，這項研究並不足以明確證實病毒的活躍是導致AD發病的原因，但是確實給這個理論提供了目前為止最堅實的證據。Dudley教授表示，「這些病毒可能是驅動阿爾茨海默病免疫系統的重要參與者。」如果這個理論得到證實，那麼對AD的研究方向很可能就要大轉彎了。

目前為止，對AD的治療都集中在減少Aβ和tau蛋白沉積上，但是從臨床試驗結果來看，即使達成減少Aβ沉積，患者的腦功能也未得到改善。依據這項研究，或許我們可以嘗試一下抗病毒療法。

對AD還是要保持樂觀，我們了解得越多，可做得就越多，一切都在變得更好。

AD這些要素，不知道那個是因，那個是果呢

#以下是筆者的無責任瞎猜

看到這個研究，想起了不久之前關於帕金森的一篇論文。那篇說的是，帕金森的發病應當是以遺傳為基礎，某個「契機」誘發。巧了，說的也是另一種超常見的病毒——流感病毒。

神經退行性疾病是否都是這樣類似的發病機制呢？天生基因不太對，風險比較高，然後不小心遇見了個啥，大腦過度反應，就一發不可收拾。像AD中的β-澱粉樣蛋白沉澱和神經纖維纏結，以及PD中的路易小體，可能都是免疫反應的副作用。

大腦應該也想不到這些自我保護的遺留物，會對細胞造成不可逆轉的損傷吧。神經元丟失了，腦功能自然變差了，畢竟人的大腦神經元是不可再生的（這個存疑，科學家們還在互相打臉中，我傾向於相信）。

不過小鼠的大腦神經元是能再生的，這個好像沒什麼爭議。這麼想，臨床前研究在小鼠身上都很好用，到了人身上就不行，也挺能說通的。

那麼最有希望的還是幹細胞療法了。又巧了，中科院動物所周琪研究員關於幹細胞療法治療帕金森猴的論文最近也發了。

一切都在變得更好嘛。

編輯神叨叨

今天必須認真賣一下書啊，畢竟AD和PD的部分都是我寫的

哦星標不要忘了！

參考資料：

[1]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30421-5

[2]https://www.scientificamerican.com/article/harder-evidence-builds-that-viruses-play-a-role-in-alzheimers/

[3] Kumar, D. K. V., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., ... & Moir, R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer』s disease. Science translational medicine, 8(340), 340ra72-340ra72.

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29488144

[5] Disentangling molecular relationships with a causal inference test.Millstein, J., Zhang, B., Zhu, J., and Schadt, E.E.BMC Genet. 2009; 10: 23

[6] miR-155 is involved in Alzheimer』s disease by regulating T lymphocyte function.Song, J. and Lee, J.E.Front. Aging Neurosci. 2015; 7: 61

[7] miR-155 is essential for inflammation-induced hippocampal neurogenic dysfunction.Woodbury, M.E., Freilich, R.W., Cheng, C.J., Asai, H., Ikezu, S., Boucher, J.D., Slack, F., and Ikezu, T.J. Neurosci. 2015; 35: 9764–9781

[8] Eimer, William A. and Vijaya Kumar, Deepak Kumar and Shanmugam, Nanda Kumar N. and Washicosky, Kevin J. and Rodriguez, Alex S. and Gy?rgy, Bence and Breakefield, Xandra O. and Tanzi, Rudolph E. and Moir, Robert D., Alzheimer』s Disease-Associated β-amyloid Is Rapidly Seeded by herpesviridae to Protect Against Brain Infection (2018). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3155923 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3155923

[9]https://www.alzforum.org/news/research-news/aberrant-networks-alzheimers-tied-herpes-viruses

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作者 | 代絲雨

朋友，對神經退行性疾病有點信心啊！對，就是說你！

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