病毒引發阿爾茲海默症？一場新的致病機理爭論｜Cell子刊

HHV-6A 、HHV-7是常見的皰疹病毒，多數暴露於兒童時期。這兩種病毒在阿爾茨海默氏症患者的大腦中被大量檢測到，它們的活動似乎與該疾病的某些特徵有關。（圖片來源：Shireen Dooling for the Biodesign Institute at ASU）

在阿爾茲海默症被發現後的一個多世紀里，我們尚未找到阻止大腦、記憶、身體逐漸衰退的有效防治手段。隨著老齡化人口的增多，解析AD致病機制、挖掘風險因素、研發治療藥物等需求變得越來越迫切。

近日，《Neuron》期刊在線發表一篇題為「Multiscale Analysis of Independent Alzheimer』s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus」的文章，揭示了某些皰疹病毒（herpesviruses）會促進老年痴呆的發生、發展。

高水平的病毒

來自於亞利桑那州立大學-Banner神經退行性疾病研究中心（NDRC）的科學家們與西奈山醫學院團隊合作，分析了622份AD患者大腦和322份未患AD大腦的DNA、RNA測序數據和臨床病理數據（包括患者生前認知衰退、去世後大腦澱粉樣蛋白病斑、神經纏結等典型特徵的嚴重程度），藉助複雜的計算工具，試圖解析傳染病在AD領域可能發揮重要作用的機制。

AD這一疾病涉及了許多相關聯的變數，共同作用於極其複雜的系統中。大型數據驅動分析為研究阿爾茲海默症提供了便利。在最新的研究中，研究團隊在6個關鍵腦區域（與AD病情相關）搜索病毒的存在。

結果顯示，在伴隨有AD神經病理癥狀的大腦區域中，存在高水平的人皰疹病毒（HHV）——HHV-6A 、HHV-7。雖然在正常衰老的大腦中同樣也檢測到一些常見的病毒，但是在患有老年痴呆症的大腦中，HHV-6A 、HHV-7兩種關鍵病毒含量明顯較高。

病毒引發AD？

這項新研究採用了網路生物學（network biology）的方法，將分子、臨床病理以及病毒活動結合分析。

結果顯示，阿爾茲海默症可能是大腦應對病毒入侵而引起的附帶損傷，即AD「病原體假說」——大腦會通過β-澱粉樣蛋白（Aβ）吞噬病毒防禦感染，這一做法可以阻止病毒結合至神經細胞表面。

HHV-6A 、HHV-7是常見的皰疹病毒，屬於Roseolovirus。這類病毒會通過鼻咽壁侵入人體。科學家們推測，它們在AD患者大腦含量較高，可能會引發免疫級聯反應，從而導致細胞惡化和死亡，或者從其他方式促進AD發展。其中，HHV-6A病毒能夠調控一些AD風險基因以及參與澱粉樣蛋白表達的基因。

隨後，研究團隊以小鼠為模型做了進一步的驗證。他們構建了缺乏miR155（一種小RNA，是先天和適應性免疫系統的重要調節因子）的突變小鼠。結果發現，這類小鼠大腦中澱粉樣蛋白累積過度，且表現出痴呆行為。更重要的是，已有研究表明HHV-6A會消耗miR155，從而進一步加劇痴呆症的發展。

視頻來源：Mount Sinai Health System

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未解之謎

1991年，科學家首次在AD致死大腦里發現單純皰疹病毒1（HSV1），從而打開了微生物與阿爾茲海默症關聯研究的大門。迄今為止，已經有近百篇學術論文解析了HSV1感染和AD之間的關聯性。

雖然研究還處於早期，但是病毒和其他病原體在大腦中的性質和影響目前是神經科學的熱門話題。其中，一個主要的討論是，這些病原體是否在疾病中發揮積極的因果作用？還是僅僅是利用AD患者神經衰退的「漏洞」伺機進入了大腦？

「現在，大數據的分析讓我們有機會研究病毒與老年痴呆的關聯。但是我們依然無法回答皰疹病毒是否是老年痴呆症的主要病因。但很明顯，它們擾亂並參與了構成阿爾茲海默症病理基礎的網路。」文章作者Ben Readhead表示道。

這項研究並不意味著老年痴呆症具有傳染性，如果病毒或者其他感染在AD發病機制中被證實發揮作用，那麼科學家們就可以通過新的抗病毒或者免疫療法對抗阿爾茲海默症。

責編：悠然

參考資料：

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