腎上腺素在心肺復甦中的應用

來源：急診醫學資訊

譯者簡介

孫章萍

營口市中心醫院

火鳳凰翻譯組成員

2017年3月加入FPTG

摘要

腎上腺素在心臟驟停中的應用已有多年。雖然它可以增加自主循環恢復（ROSC）的幾率，但有研究發現它還可能會損害顱腦微循環的血流。腎上腺素增加短期生存率很可能以加劇長遠預後為代價。該篇綜述總結了腎上腺素應用的原理，目前主要的研究結果以及正在進行的研究。

背景

腎上腺素自20世紀60年代開始被寫入全球復甦指南中。通過增加冠狀動脈及顱內的灌注壓，腎上腺素可提高自主循環恢復（ROSC）幾率，並改善神經系統的長期預後（雖然關於這方面還沒有人體試驗數據支持）。觀察性研究數據記錄到腎上腺素與不良神經系統預後之間存在關聯。但這些研究結果存在偏倚，因為研究中那些使用腎上腺素的患者其實心臟驟停時間更長，因此預後自然就會更差。

為何用於心臟驟停？為何有害？

腎上腺素作為高級生命支持治療中的重要部分已經有很多年了。它的作用機制主要是激動血管平滑肌上的α1受體，引起血管收縮，這導致主動脈舒張壓增加，從而提升冠狀動脈灌注壓（CPP）和顱內灌注壓（CePP），而CPP與ROSC密切相關[1]。

雖然腎上腺素可以增加顱腦及冠狀動脈的血流，但微循環常常是受損的。一旦ROSC成功，血漿中過量的腎上腺素將會引起心動過速（增加氧需求）及心律失常，例如室性心動過速、室顫（VF）。

動物研究

在一項研究中將36頭豬隨機分配到20ug/kg腎上腺素組、30ug/kg腎上腺素組及安慰劑組，每三分鐘注射一次，並記錄動脈壓、CePP的增加情況[2]。結果發現這兩組腎上腺素的豬的SpO2和顱腦組織氧飽和度都比安慰劑組更低，相應的組織及顱腦灌注也更少。

另一項基於6隻豬的研究結果發現，注射40ug/kg腎上腺素的豬的平均動脈壓（29±5vs 42±12mmHg, p=0.01）、顱內灌注壓（12±5 vs 22±10mmHg, p=0.01）以及冠狀動脈灌注壓（8±7 vs17±4mmHg, p=0.02）都明顯升高，但平均冠狀動脈血流卻在減少（29±15vs 14±7.0mL/min, p=0.03）[3]。

RistagnoG等人在10頭豬的實驗中，在CPR過程中使用30ug/kg腎上腺素或0.4單位/kg體重的血管加壓素，再利用正交偏振光譜成像來測定微循環血流情況[4]。結果發現，與腎上腺素組相比，血管加壓素組的微循環血流及腦組織氧分壓（PbO2）增加，同時腦組織二氧化碳分壓（PbCO2）降低。

與此試驗分組相似的另一項豬的研究卻發現，與安慰劑組相比，在CPR及復甦結束後，30ug/kg腎上腺素組的平均主動脈壓升高，復甦後PbO2降低，PbCO2升高[5]，而腎上腺素組的微循環血流減少。

在另一項研究中也觀察到了這一點，研究人員將豬實施了5分鐘VF，並且在電除顫之前進行了5分鐘的胸外心臟按壓[6]，每隔一定時間評估舌下粘膜微循環血流，並記錄CPP。結果發現注射腎上腺素（胸外心臟按壓1min後注射1mg腎上腺素）後微循環血流增加，並且可持續幾分鐘。

另一項研究中，將小豬隨機分到血管加壓素組、血管加壓素聯合腎上腺素（20μg/kg 靜脈注射後以10μg/kg/min泵注）組[7]。儘管血管加壓素及腎上腺素聯合組在CPR時，平均動脈壓及CBF明顯升高，復甦後CBF在數值上降低了36％，但差異無統計學意義（p=0.06）。腎上腺素組發生神經元損傷和血腦屏障破壞的情況更多。

一項基於20隻狗的研究中，測定冠狀動脈、顱腦及腎臟血流，並留取心臟組織標本，比較乳酸及心肌三磷酸腺苷（ATP）含量[8]。將狗隨機分成兩組——單獨CPR組和CPR聯合腎上腺素組（靜脈注射1mg後以0.2mg/min泵注）。腎上腺素組的心肌血流明顯增加，但腎血流減少。兩組的ATP無明顯差異，但腎上腺素組的心外膜血乳酸含量升高。這種腎上腺素相關高乳酸可能反映了心肌氧需求量或糖酵解的增加。

為了比較腎上腺素的不同用法對CBF的影響，有人採用24頭豬展開試驗，一組是每三分鐘靜脈注射（彈丸式）腎上腺素（20μg/kg），另一組給予腎上腺素20 μg/kg 靜脈注射後以10μg/kg/min泵注。結果發現前者在每次注射後CBF都能短暫增加，但總體來看，持續泵注組的CBF會更高[9]。

綜上所述，腎上腺素可以增加平均動脈壓，但對冠狀動脈及顱腦血流的影響存在爭議。很多病例中發現，雖然全身器官血流增加或沒有改變，但腎上腺素會使微循環血流減少。而在關於顱腦血流情況的研究中，不同的監測手段可能導致了結果差異性較大。

人體生理學研究

一項納入100例患者的早期研究中，為了持續監測壓力，在心臟驟停期間，靜脈途徑通過鎖骨下靜脈將導管置入右心房，動脈途徑則通過股動脈進入主動脈弓[1]。其中24例患者自主循環恢復。研究結果發現，ROSC的患者最大CPP明顯增加，而且最大CPP小於15mmHg的患者沒有一個恢復自主循環。

一項納入36例院內心臟驟停患者的研究中，在CPR過程中應用腎上腺素的前後5分鐘，利用近紅外光譜（NIRS）測定局部腦組織氧飽和度（rSO2）[10]。結果發現，應用腎上腺素5分鐘後測定的平均rSO2比5分鐘前要高1.4%。但在注射腎上腺素前，rSO2以0.88%/min增加的趨勢並沒有因為腎上腺素的注射而發生改變。另外NIRS在這方面測定的靈敏度及可靠性還需要進一步驗證[11]。

有的心臟驟停患者心律失常會發生變化，比如無脈搏電活動（PEA）轉為室顫，而這種轉變恰恰可能增加ROSC的幾率。Oslo研究正是基於這種理論，對174例初始表現為PEA的院外心臟驟停（OHCA）患者進行分析，結果發現，使用腎上腺素後，患者更容易從PEA轉為其他心律失常[12]，甚至自主循環恢復。但遺憾的是，腎上腺素也同樣使ROSC轉為VT/VF甚至PEA的幾率增加。

小結來看，腎上腺素可以增加ROSC的幾率，這可能與腎上腺素可以升高CPP有關，但同樣，腎上腺素也可能使患者發生VF等心律失常的風險增加。

P.S. Intensive Care Medicine2018年6月1日在線發表的Meta分析表明，心源性休克患者使用腎上腺素使得其死亡風險增加3倍！

傾向匹配分析

關於腎上腺素對患者短期、長期臨床預後的影響如何，已經有日本學者此進行了研究並報道。但這些觀察性研究可能都存在一定偏倚（例如成功早期心肺復甦成功地患者就不太可能使用腎上腺素），因此許多統計學方法被用來調整這種混雜因素。其中一種就是傾向匹配分析，當兩組患者具有特徵不同時可以使用該方法，來解釋觀察到的任何結果差異。根據患者的特徵、治療方式和環境計算得分，即患者接受治療目標的可能性[13,14]。日本有學者就全國範圍內發生的OHCA患者進行了觀察性研究，利用傾向匹配分析方法，將患者分為兩組：一組是接受某特定干預措施的患者，另一組是具有相似傾向分值、與之配對的患者。但這種分析方法也存在問題，它只能對已知的混雜因素進行校正，而那些對治療效果及預後有影響但又未知的混雜因素則無法得到校正。另外，傾向匹配模型中數據的大小及質量也對結果有直接影響。雖然觀察性研究不能得出因果關係或評估療效，但在足夠樣本量的前提下，恰當地應用傾向匹配分析也是可以用來評價某一干預措施的療效。

臨床觀察研究(含meta和系統綜述)

日本一項針對全國範圍內、2005年-2008年之間發生的417188例OHCA患者進行的研究，15030例使用腎上腺素的患者中，18.5%在院前即恢復了自主循環，而402158例未使用腎上腺素的患者中，僅5.7%在院前恢復自主循環[15]。粗略來看，腎上腺素似乎改善了1個月的生存率，但通過傾向匹配分析後，發現結果並非如此。雖然使用腎上腺素可以增加患者院前存活率，但從長期臨床結局來看，未使用腎上腺素的患者似乎預後更好。

有一項極類似的研究，但研究對象是2007年和2010年日本發生的OHCA患者。為校正混雜因素的結果顯示，與初始為不可除顫心律的患者相比，初始為可除顫心律的患者使用腎上腺素後，ROSC的幾率下降[16]（表1）；應用腎上腺素的患者，存活率及神經系統恢復到CPC1-2級的幾率也更低。隨後作者採用傾向匹配方法對結果進行了校正，確定了1990對使用腎上腺素而無論初始是否為可除顫心律的患者，以及9058對初始為不可除顫心律的患者。結果卻與之前Hagihara等人的研究結果不太一致，他們發現無論初始是否為可除顫心律，腎上腺素都可以改善生存率，但對神經功能恢復的影響無顯著差異。該作者還採用時間依賴性傾向分析，來解釋這兩項研究結果的差異。這種差異可能是因為「復甦時間偏移」引起的，也就是心臟驟停後復甦時間越長的患者，腎上腺素的使用率就越高，但其實心臟停跳時間越長的患者預後必然越差[17]。

還有一項類似的研究，時間節點為2009-2010年[18]。結果顯示：與未使用腎上腺素的患者相比，初始為可除顫心律的患者使用腎上腺素後，ROSC幾率、1個月存活率及神經功能恢復（CPC1-2級）的幾率都要更低，這種情況在初始為不可除顫心律的患者中恰恰相反，但在神經功能恢復（CPC1-2級）方面來看兩組結果差異無統計學意義。進一步分析數據發現，早期（CPR20分鐘內）應用腎上腺素後存活率可以得到改善，而這一點也被許多研究結果所證實（詳見「腎上腺素的給葯時機」）。

有人針對巴黎在2000-2012年間發生的所有OHCA並恢復自主循環的患者展開研究，結果發現：未使用腎上腺素的患者神經功能恢復（CPC1-2級）的幾率反而更高[19]。經過對已知的混雜因素校正後，也證實了腎上腺素確實與神經功能不良預後相關。

我們還可以從加拿大Ontario的一項試驗中推斷出腎上腺素的作用，該試驗將院前高級生命支持（ALS）引入並優化基本生命支持自動體外除顫（BLS-AED）系統，研究其產生的影響[20]。ALS階段包括氣管插管和靜脈用藥。處於ALS階段的4247例患者，95.8％使用了腎上腺素，結果發現這些患者有更高的ROSC幾率，而院前存活率也相應提高，但在出院生存率方面與對照組相比差異無統計學意義[20]。但這項研究的局限性在於很難區分氣管插管和腎上腺素對臨床結局的影響。打個比方，腎上腺素帶來的獲益都可以被氣管插管造成的危害所抵消，反之亦然。因此，要確定某一干預對臨床預後單獨的影響是非常有難度的。

最近一項納入655653例OHCA患者的薈萃分析結果顯示，在院前給予腎上腺素與ROSC幾率升高相關，但也與出院時神經系統不良結局風險增加有關，而且對一個月存活率無影響（圖1和2）[21]。

總之，這些研究數據都在闡明一個結果：腎上腺素雖然能增加ROSC幾率，但可能對總體生存率、特別是神經系統預後產生不良影響。腎上腺素似乎只有在初始為不可除顫心律的心臟驟停患者中應用，才能帶來最大獲益，並帶來最小不利影響。

腎上腺素的給葯時機

Donnino教授等人在美國2000-2009年25,095例初始為不可除顫心律的院內心臟驟停（IHCA）成年患者中展開研究，以明確患者的存活情況與腎上腺素的給葯時間的關聯[22]。應用第一劑腎上腺素的中位時間為3分鐘（四分位間距1-5分鐘），結果發現隨著腎上腺素間隔時間的增加，患者的出院存活率逐步下降，而神經系統預後的結果也類似與此。

另一項AHAGWTG-R註冊研究中納入的對象，是最初為可除顫心律、在心臟驟停2分鐘內除顫，但在除顫後仍是可除顫心律的患者[23]。研究重點是初次除顫2分鐘內給予腎上腺素的患者，這與AHA和歐洲復甦指南（該指南建議僅在第二次或第三次除顫後分別注射腎上腺素）相反。在2978例傾向匹配的患者中，1510例在除顫後2分鐘內使用腎上腺素，這種干預與生存率下降有關。早期使用腎上腺素還與ROSC幾率的降低以及器官功能的良好結局減少相關。除了顱腦和冠狀動脈微循環血流減少外，在心臟驟停的前幾分鐘內，腎上腺素引起的心肌需氧量增加可能也是有害的。

對AHAGWTG-R註冊研究進一步分析IHCA和初始為不可除顫心律的兒童（年齡

一項日本研究納入了2008-2012年間119,639名OHCA患者[25]，根據腎上腺素不同的給葯時間，將20420名應用腎上腺素的患者分成四組：早期腎上腺素組（5-18分鐘），中期腎上腺素組（19-23分鐘），後期腎上腺素組（24-29分鐘）和極後期腎上腺素組（30-62分鐘）。總體來看，應用腎上腺素的患者ROSC幾率更高，但神經功能恢復到CPC1-2級的幾率下降。和後期腎上腺素組相比，早期組患者的CPC1-2級恢復率最高，其次是中期組，而極後期組患者的神經系統結局是最差的。

很多觀察性研究顯示，在心臟驟停的早期很少用到腎上腺素，任何途徑首次給葯的平均時間為17.7min[26]。另一項對686例患者的回顧性研究報道了類似的結果：腎上腺素的平均給葯時間為14.3分鐘，而早期應用腎上腺素（10分鐘內）的患者更可能ROSC，儘管在出院生存率方面並沒有顯著改善[27]。

這些觀察性研究表明，早期使用腎上腺素比延遲使用能帶來更好的臨床預後，但對於初始為可除顫心律的患者，在初次除顫2分鐘內給予腎上腺素可能是有害的。

急診醫學資訊編輯補充>本文發表同期相關文獻：

Association of the time to first epinephrine administration and outcomes in out-of-hospital cardiac arrest: SOS-KANTO 2012 study.Am J Emerg Med. 2018 May 21. pii: S0735-6757(18)30415-7. doi: 10.1016/j.ajem.2018.05.037. [Epub ahead of print]

延遲第一劑腎上腺素與不可除顫心律患者的ROSC減少及1月生存率下降有關，而與可除顫心律者的ROSC及1月存活不相關。

Time to Epinephrine Administration and Survival From Nonshockable Out-of-Hospital Cardiac Arrest Among Children and Adults.Circulation. 2018 May 8;137(19):2032-2040. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033067.

對於EMS現場救治的不可除顫心律所致的OHCA，Circulation2018年5月份發表的研究提示大多數患者在EMS到達後至少10分鐘才開始使用腎上腺素，每延遲一分鐘使用腎上腺素都與患者的低生存率和不良神經預後相關，對於此種情況[不可除顫心律]，EMS到達後應儘可能快地使用腎上腺素。

腎上腺素的給藥劑量

目前尚未確定腎上腺素的最佳劑量。有項針對標準劑量腎上腺素（1mg;SDA）和高劑量腎上腺素（>1mg; HDA）展開的薈萃分析發現，SDA組患者的ROSC幾率（圖3）和院前生存率下降。

然而，出院時存活率以及神經系統恢復情況並無明顯差異[28]（圖4）。

最近有項研究在2255例非創傷性OHCA患者中比較不同劑量腎上腺素的影響。高劑量組：在最開始4分鐘給予1mg腎上腺素，接著不可除顫心律的患者每2分鐘給予1mg腎上腺素，可除顫心律的患者每8分鐘給予1mg腎上腺素[29]。低劑量組：第4和第8分鐘時給予0.5mg腎上腺素，接著不可除顫心律的患者每2分鐘給予0.5mg腎上腺素，可除顫心律的患者每8分鐘給予0.5mg腎上腺素。結果顯示儘管每名患者的腎上腺素劑量在減少，但在出院存活率以及神經系統結局方面無明顯差異。

急診醫學資訊編輯補充>本文發表同期相關文獻：

Epinephrine administration in non-shockable out-of-hospital cardiac arrest.Am J Emerg Med. 2018 May 25. pii: S0735-6757(18)30435-2. doi: 10.1016/j.ajem.2018.05.055. [Epub ahead of print]

不可除顫心律者心臟驟停後，總腎上腺素注射劑量閾值在7mg時最能夠提示難治性OHCA。研究人員建議在不可除顫心律所致的心臟驟停中，使用該閾值作為終止ALS的標準，並在ALS前30分鐘內早期決定是否使用ECMO或器官移植。

腎上腺素的給葯間隔

一項系統評價中，將腎上腺素平均給葯間隔定義為初始腎上腺素給葯時間和復甦終點之間的時間除以初次給葯後接受的腎上腺素總劑量[30]。與平均給葯間隔4-5分鐘相比，給葯間隔越長的患者出院存活率越高。這與台灣的一項小型單中心研究結果相一致，也同樣發現腎上腺素給葯間隔縮短與臨床不良結局有關[31]。

有人在1630例IHCA兒童中進行分析，將平均給葯間隔分為1-5分鐘，> 5至 5分鐘至

綜合目前研究結果來看，儘管與標準劑量相比，高劑量腎上腺素並沒有顯現出明顯的獲益，但出院存活率升高與腎上腺素給葯間隔延長有關。

臨床隨機對照試驗

在來自挪威的一項研究中，851例OHCA患者被隨機分配至ALS聯合靜脈用藥治療（IV組）和ALS（非IV組）[33]。IV組中有80%的患者在復甦期間應用了腎上腺素。在初始為可除顫心律（VF/pVT）的286例患者中，兩組在ROSC幾率、院前存活率或出院生存率方面無顯著差異。在初始為不可除顫心律（心搏停止或無脈搏電活動（PEA））的565例患者中，IV組中ROSC幾率、院前生存率更高，但出院存活率無差異。

隨後有人對上述研究展開進一步分析，比較了應用腎上腺素對患者不同臨床結局的影響[34]。結果發現應用腎上腺素治療的患者院前存活率較高，但出院存活率以及神經系統良好結局的幾率都較低。

一項雙盲安慰劑隨機對照試驗將534例患者分配至使用和不使用腎上腺素的ALS組。結果顯示，腎上腺素組患者院前存活率較高，但出院生存率差異無統計學意義。相比於可除顫心律的患者，腎上腺素對院前ROSC的影響對於不可除顫心律的患者更為明顯。除了腎上腺素組中的兩名患者外，所有存活者的神經系統恢復（CPC 1-2）都還不錯 [35]。

這些來自前瞻性臨床研究的數據顯示，腎上腺素可以增加ROSC的幾率，但不能提高長期生存率或改善神經系統的恢復。

目前正在進行的研究

最近PARAMEDIC-2試驗（腎上腺素的院前作用：評估藥物在心臟驟停中的有效性）已完成招募超過8000名患者。這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗納入了開始ALS的OHCA患者，同時排除過敏反應或危及生命的哮喘、16歲以下兒童以及懷孕的心臟驟停患者。用相同的注射器製備腎上腺素和安慰劑，並將其放置在預先備好的10個注射器的隨機包裝中。研究的臨床結局包括30天存活率、出院存活率以及3、6和12個月的存活率，並觀察健康相關的生活質量以及出院、3個月和6個月時的神經系統臨床結局[36]。這項研究的結果將在2018年報道。

結論

雖然腎上腺素是ALS中最常見的的治療措施之一，而且可能增加心臟驟停後ROSC的幾率，但它對長期臨床結局的影響尚未明確。上述的幾項動物研究表明，儘管腎上腺素會增加重要臟器的血流灌注，但也可能會加重微循環障礙。許多臨床觀察性研究都報道了腎上腺素與長期臨床不良預後之間的關聯，但相反，也有另一部分研究顯示早期注射腎上腺素或許可以改善長期臨床預後。對此我們希望最近完成的關於腎上腺素的大型隨機對照試驗，能提供更多關於腎上腺素在心臟驟停中治療作用的明確證據。

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