天然全人源RSV抗體，有望「治療」呼吸道合胞病毒感染

RSV（Respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒）是副黏病毒科肺病毒亞科肺病毒屬的成員，該病毒是呼吸道感染常見的病毒病原，可呈散發或爆發，局部流行和廣泛流行，是人類的一種常見病和多發病，特別是對嬰幼兒危害較大導致數百萬患兒因肺炎及其它肺功能障礙而住院治療，使160,000患兒死於RSV感染。幾乎所有2歲以下的兒童都有過人呼吸道合胞病毒感染。由於感染人呼吸道合胞病毒後不會產生終生免疫，所以常常會發生反覆感染。

歷經半個世紀的研發，目前尚無安全有效的RSV疫苗產品上市。帕利珠單抗（Palivizumab、Synagis）是一種人源化的鼠抗RSV的單克隆中和抗體。該葯1998年獲得FDA批准用於預防不足35周早產兒的先天性心臟病或肺部疾病，是目前唯一用於呼吸道合胞病毒預防性藥物，減少了近半數的住院病例。而在2010年6月，阿斯利康（AZ）公司的研發性產品RSV單抗Motavizumab，在臨床III期時因為安全性問題，而被監管機構拒絕其上市申請的情況下，再次沉重的提醒了我們，安全性對藥物研發永遠是第一要素。值得期待的、旨在減少感染季用藥頻次的第二代抗RSV的單克隆抗體產品MEDI8897在IIb臨床試驗中。

由於抗體技術的迭代和發展，目前以HitmAb?技術（圖1）為代表的第四代天然全人源單克隆抗體（Native all-Humanantibodies）技術開始展現優勢。珠海泰諾麥博（Trinomab）生物技術有限公司，是由國家「千人計劃」專家廖化新博士與鄭偉宏先生聯合創辦致力於天然全人源抗體的發現及藥物產業化。該技術平台研發出的單克隆抗體是真正的天然全人源單克隆抗體，不僅抗體序列100%是人的，抗體重鏈和輕鏈是天然原生配對組合，且其親和力和特異性是在經過人體的免疫耐受環境的選擇下而成熟的，最大限度地降低了免疫原性的可能性。毫無疑問，天然全人源抗體在其研發的起跑線上，就極大地降低了研發和投資風險，大幅提升了成藥率。

該公司已經研發出了多種針對傳染性疾病的天然全人源單克隆抗體，例如狂犬病毒抗體，破傷風毒素抗體，HBV抗體，MRSA抗體，hCMV抗體，VZV抗體等。

圖1.Trinomab天然全人源單克隆抗體發現技術路線圖

在感染過程中RSV通過病毒表面的融合蛋白融合於宿主細胞。 晶體結構分析發現融合蛋白的融合前構象是病毒最脆弱的，因此設計能夠保持融合前構象的融合蛋白作為疫苗將是研發RSV疫苗設計的重要關鍵。 融合前構象無疑也是抗體治療的重要靶標。 針對RSV融合蛋白融合前構象的抗體將比目前臨床使用的帕利珠單抗（Palivizumab、Synagis）具有更為明顯的有效性。RSV融合蛋白的融合前構象的發現是科學雜誌（Science）評選出的2013年在疫苗領域中的突破性進展。 新近，珠海泰諾麥博（Trinomab）生物技術有限公司從分離到的數十株抗RSV天然全人源單克隆抗體中， 鑒定出多株能與RSV融合蛋白結合的中和抗體，其中2株可識別RSV融合蛋白融合前構象並能高效地中和RSV， 其中和效價均比目前市售RSV抗體帕利珠單抗Synagis高80倍以上（圖2），顯示該抗體的高效性。該抗體的產業化不僅可以預防合胞病毒感染，有望對已經感染者有治療作用，彰顯巨大社會效益和經濟效益。

圖2.單克隆抗體中和效價檢測結果

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