香港大學：可溶性E-鈣粘蛋白通過外泌體釋放並促進腫瘤血管生成

本文轉自外泌體之家

腫瘤脈管系統是一個有吸引力的治療靶標。卵巢癌的逐漸增長和惡性腹水的形成嚴重依賴於血管生成的這一事實表明，抗血管生成治療策略可能對卵巢癌治療具有功效。尤其是，腹水作為惡性腫瘤併發症的負擔仍然非常重要，因為其程度是侵襲性和轉移潛能的特徵，並且是預後不良的重要指標。目前的腹膜穿刺術在解決液體積聚的根本原因方面並不有效，並且具有顯著的副作用風險。

由於其在腫瘤血管生成中的中心作用，血管內皮生長因子（VEGF）已經成為最重要的血管生成靶標。VEGF在大多數卵巢癌中過表達。然而，儘管靶向VEGF已經被發現具有早期臨床益處，但大多數患者最終經歷了抵抗和疾病進展的發展，這表明需要具有其他機制的其他血管生成調節劑。

轉移進展的標誌之一是鈣粘蛋白（主要細胞-細胞粘附分子）的動態調節，其在該過程的各個方面（包括細胞生長、侵襲和遷移）中發揮關鍵作用。儘管E-鈣粘蛋白被合成為跨膜分子（120 kDa糖蛋白），但它可以從胞外域切割並以可溶形式（sE-cad； 80-kDa）釋放，這歸因於細胞表面的功能E鈣粘蛋白。這在過去很大程度上被忽略，因為sE-cad只能通過檢測蛋白質印跡上的蛋白質大小來檢測。重要的是，sE-cad在卵巢癌的血清和腹水中高表達（6.18-89.56μgmL-1）並預測預後不良。這些觀察結果強調了解sE-cad在卵巢癌中的作用的重要性。一般來說，sE-cad只能用於減弱細胞間粘附。目前還沒有關於sE-cad是否具有生物學功能本身的信息，這對於決定轉移擴散至關重要。此外，sE-cad的釋放僅僅表現為胞外域脫落的機制。儘管發現sE-cad是由腫瘤本身產生的，但還不清楚是否存在其他剪切事件。

來自香港大學生物科學學院的副院長黃思齊教授(Dr. Alice Sze-Tsai Wong)團隊第一次在體外和體內證明了sE-cad是血管生成的關鍵調節劑。還提供證據證明外泌體是在此過程中切割和釋放sE-cad的新型主要平台。

摘要：

目前的抗血管生成療法的局限性需要具有其他機制的其他靶標。該研究第一次展示了在卵巢癌患者的惡性腹水中高度表達的可溶性E-鈣粘蛋白（sE-cad）（80-kDa可溶形式）是血管生成的有效誘導劑。除了胞外域脫落之外，還提供了進一步的證據，表明sE-cad以外泌體形式大量釋放。從機制上看，sE-cad陽性的外泌體介導內皮細胞上的VE-鈣粘蛋白異源二聚化並轉導β-連環蛋白和NFκB信號傳導的新型順序激活。體內和臨床數據證明了sE-cad陽性外泌體對於惡性腹水形成和廣泛的腹膜擴散的相關性。這些數據推動我們對卵巢癌血管生成的分子調控的理解，並支持靶向sE-cad的治療潛力。卵巢癌通過外泌體的sE-cad釋放可能是診斷和預後的生物標誌物。

通訊作者：

黃思齊教授(Dr. Alice Sze-Tsai Wong)目前是香港大學生物科學學院的副院長。黃思齊博士是一個癌症生物學家，主要研究領域包括β-catenin在細胞粘附和癌症中的作用及信號轉導調控。最近還闡述了p70 S6激酶的新的作用，這是mTORC1下游的重要介導分子，在許多癌細胞中過度激活。她在有重要影響的雜誌（Top 15%）上發表了大量文章，還獲得許多重要獎項（包括裘槎基金資深研究學者獎，婦女科學家Brigid G. Leventhal Award， 美國癌症研究協會Bristol-Myers Squibb Oncology青年科學家獎等），在其研究領域具有重要的學術地位。

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