面對自閉症藥物研發的困局，小人物能做些什麼？

最新 06-26

根據美國疾病預防控制中心的調查(下表)，自閉症(AutismSpectrumDisorder ASD自閉症譜系障礙)發病率逐年遞增，2014年就達到每59個美國兒童中，就有一個會被診斷為自閉症；到了2016年，這一數字跳到了1/45。可以說，自閉症是一種常見的兒童疾病。

調查年

出生年

發病率

2000

1992

1 / 150

2002

1994

1 / 150

2004

1996

1 / 125

2006

1998

1 / 110

2008

2000

1 / 88

2010

2002

1/ 68

2012

2004

1 / 68

2014

2006

1 / 59

面對這樣驚人的發病率，人們最關心的是「葯呢？」

遺憾的是，到目前為止，美國FDA僅僅批准了兩種藥物——利培酮和阿立哌唑，都是抗精神分裂症藥物——用於自閉症治療。它們適用於緩解患者的易怒和攻擊性癥狀，對人們最關注的核心癥狀溝通障礙和社會交往能力，並沒有效果。

自閉症藥物這麼少，是因為FDA工作不力嗎？

非也。面對如此多的兒童患者，家長的壓力絕對令FDA坐卧不安，對自閉症藥物研發的支持絕對是不遺餘力的。就在今年2月份，FDA還授予諾華的自閉症藥物Balovaptan「突破性療法」資格，相當於給了這種藥物一張非常稀有的研發「快車票」。

那麼是藥廠貪圖利潤，不願意在自閉症藥物上投入？

事實上，藥廠雖然眼裡只有錢，但心裡多少也還是有社會責任感的，也很願意在自閉症藥物上投入。比如在今年5月，美國Yamo Pharmaceuticals公司開發的自閉症新葯L1-79獲得了FDA的「快速通道認定」，其它各大藥廠也多少有一些在研自閉症藥物。

家長怎麼可能不願意在自閉症藥物上花錢呢？這個藥物的市場無疑是巨大的，對藥廠肯定是有巨大吸引力的。

但是，自閉症藥物研發道路上簡直到處都是坑，藥廠也是心有餘而力不足。

大坑之一：靶子在哪裡？

當今藥物研發早已不是從前的瞎貓捉死耗子的遊戲了，它的基石之一是明確的藥物靶標。這就像你要去打獵，那你先要知道獵物長什麼樣子。要是你都不知道獵物什麼模樣。。。。你真的是來打獵的嗎？

然而自閉症的診斷是基於癥狀，(還)並沒有明確的生理診斷標準；因此自閉症藥物研發真的是不知道獵物長什麼模樣。。。。

假如完全不知道獵物長什麼模樣，藥廠恐怕也就死了這心。然鵝，自閉症研究者們已經提出鼓搗了多種似是而非、是非而是的致病假說。藥廠不跟進呢，擔心萬一這假說是真說，豈不是錯過了大機會？跟進呢，又擔心這假說是真的假說。事實上，很多自閉症藥物研發確實也掉到了坑裡，大筆的資金沒聽到個響聲。

藥廠雖然財大氣粗，也架不住這樣的折騰。

大坑之二：臨床研究的顯著療效。

臨床研究是藥物研發的重頭戲，而三期臨床更是重中之重。無論動物實驗結果多麼好，一期、二期臨床的數據多麼可觀，只要三期臨床的結果看不出有顯著療效，這個葯差不多就只有死路一條。

但問題也就出在顯著療效上。

我們可以設想這麼一種簡單情景：某藥廠要測試一種治療發燒的藥物；但在設計臨床研究的時候，並沒有考慮參試者是什麼因素導致的發燒，而是只要有發燒癥狀的，都可以參加研究。那麼，假如100位參試者中，有20位是被細菌感染的，有30位是被病毒感染的，有50位是被瘧原蟲感染的，而這種藥物湊巧是一種抗生素，則在研究結束時，就只有那20位細菌感染患者康復了，而其它80位患者依舊在發燒。一統計，這個藥物對80%的參試患者都沒有效果。。。。那隻好放棄了。

自閉症可能有多種生理根源，但自閉症的診斷卻是基於癥狀的；也就是說，我們其實並沒有能夠細分患者的明確標準；納入臨床研究的患者，只能是「一鍋燉」，並沒有，或者說並不能考慮個體/群體的差異。這樣一來，即使某些藥物對某些患者個體/群體有效，但最終會被淹沒在統計的汪洋大海之中。

這樣胎死腹中的自閉症藥物頗有一些，比如前幾年諾華公司的Mavoglurant。這樣的結局對藥廠和患者都可能是重大的損失。

作為一種發病機理不明確、藥物靶標不清晰、個體差異化程度高的疾病，自閉症可能是大葯企的噩夢。但山重水複疑無路，柳暗花明又一村，美國N of One自閉症研究基金會的經驗表明，個人的執著努力，也能推動自閉症藥物的研發，給患者帶來新的希望。

N of One自閉症研究基金會的創始人約翰·羅達基斯(John Rodakis)原本是一位投資經理；他四歲的兒子患有自閉症，很難和其他人有眼睛的接觸，很少說話，也不會和其他孩子交往。最令約翰絕望的是，醫生也似乎對此沒有什麼辦法。

但2012年的感恩節，一場發燒改變了他的生活軌跡。他驚奇地注意到，在發燒期間，他兒子突然開始說一些短句子，而不是像以前那樣僅僅是不連貫的單詞。更令他吃驚的是，孩子開始和旁人有了眼睛的接觸。「每一天，他似乎都在變得更好！「

約翰·羅達基搜索閱讀了大量醫學文獻，並沒有發現多少發燒會改善自閉症癥狀的科學研究，但在網上和許多自閉症兒童的父母交流時，他非常驚訝地聽到很多相似的故事。他深信，發燒和自閉症之間，必定存在某種聯繫，甚至可以成為一種治療辦法。

然而他的興奮在自閉症專家那裡貌似一錢不值。專家們完全不以為意，僅僅是叫他把觀察到的現象作為一個「N-of-1」研究（參與人數只有一位病人的研究）事例，找找看有沒有地方願意發表。

失望之餘的約翰·羅達基利用自己投資經理的背景和優勢，發起了N of One自閉症研究基金會，到處募集資金，決心資助基於小量人群觀察數據的探索性自閉症研究。

到目前為止，N of One自閉症研究基金會已經資助了三項這樣的臨床研究：

1）萊菔硫烷緩解中重度自閉症患者核心癥狀的臨床研究，發表於2014年；現有5項類似臨床研究在進行中。

2）使用低劑量的suramin(一種發現於1916年的老葯，最初用於治療非洲昏睡病）治療自閉症的臨床研究，發表於2017年。

3）抗生素對某些自閉症患者有促進作用的臨床研究。

同資產動輒千億美元的大藥廠相比，約翰·羅達基和他的N of One自閉症研究基金會真是弱小到就像大象身邊的一隻螞蟻，但心中有夢想，足下有行動，螞蟻也能對世界做出貢獻。這些研究雖然在規模上完全無法和藥廠進行的研究相比，但它們確實提出了自閉症治療的新希望。例如萊菔硫烷的臨床研究，被稱為是首次能緩解自閉症核心癥狀的重大發現，榮登當年自閉症研究領域十大發現。如果有更多的人，更多的資金進行類似研究，也許攻克自閉症治療並不是遙遠的夢想。