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NEJM綜述:抗磷脂綜合征診療最新進展,觀念在更新

栗占國*,李春

北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫科

*通訊作者

編者按

抗磷脂綜合征是一種系統性自身免疫性疾病,其特徵為血栓事件和/或病態妊娠,伴有持續抗磷脂抗體陽性。血栓性抗磷脂綜合征主要表現為靜脈、動脈或微血管血栓形成,其中災難性抗磷脂綜合征患者表現為累及多器官的血栓形成。產科抗磷脂綜合征可出現反覆流產、胎兒宮內發育遲緩、先兆子癇及子癇。《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)5月24日專文全面總結了抗磷脂綜合征的診斷和治療現狀。本刊邀請北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫科栗占國教授對此進行了述評。

抗磷脂綜合征(APS)臨床常見,且表現複雜,部分重症患者治療棘手,臨床預後差。APS可以出現多臟器受累以及病變快速進展,臨床上誤診或延遲診斷的現象非常普遍。因此,臨床醫生應對其高度重視。為了臨床醫生特別是風濕病專科醫生能更好地了解APS,NEJM近日專文評價和分析了APS臨床及基礎研究的最新進展,對臨床實踐有重要的指導意義[1]。

隨著臨床研究的進展,已經發現一些具有重要臨床價值的表現並未被納入APS分類標準,包括溶血性貧血、血小板減少、心臟贅生物、網狀青斑、青斑樣血管病變、血栓性微血管病變、慢性血管閉塞性病變、認知功能障礙和皮質下白質病變等。臨床上,若僅關注血栓形成和病態妊娠,會使大量患者診斷延誤或漏診。最近,新的APS分類標準正在制定中,有可能納入上述臨床表現,這將更有利於APS的早期識別及診斷。

磷脂抗體介導臨床表現的可能發病機制概覽

在APS的治療方面,不少觀點得到了進一步的研究證據支持。例如,對於沒有自身免疫性疾病的單純抗磷脂抗體陽性的患者,不推薦應用羥氯喹(HCQ)作為血栓形成的一級預防。針對雷帕黴素靶蛋白(mTOR)、B細胞和補體的新治療方法是臨床研究的熱點領域。

研究顯示,利妥昔單抗對APS引起的血小板減少、溶血性貧血、青斑樣血管病變、抗磷脂抗體相關腎病及災難性抗磷脂綜合征有效。依庫珠單抗(eculizumab,抗補體C5單克隆抗體)對APS病態妊娠及血栓形成有治療作用,並對災難性抗磷脂綜合征有明顯療效。

從發病機制及個案和小樣本臨床研究結果看,雷帕黴素對抗磷脂綜合征有治療作用,但是仍需要大樣本臨床研究證實。

臨床前探索性研究發現,他汀類藥物及腺苷2A受體激動劑可能具有治療作用,但需要在臨床上進一步探討。

值得一提的是,在APS的治療中,「對血小板不低於50×109/L者可不做干預」的建議缺乏依據。這些患者多處於疾病活動期,應積極進行個體化治療才能改善癥狀,必要時可給予激素及免疫抑製劑治療。對於血栓複發的患者,建議在抗凝治療的基礎上加用HCQ治療,推薦劑量為每日200~400 mg;對於高危妊娠期APS患者,每日給予HCQ 400 mg的臨床療效優於200 mg [2]。 需要關注的是,較大劑量HCQ已用於臨床[3],但需要大樣本長療程的研究證實其安全性。對於傳統免疫抑製劑,如嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤,建議臨床醫生根據患者的實際情況調整劑量。至於鈣調磷酸酶抑製劑——環孢素及他克莫司,目前尚缺乏臨床研究證據。由於其骨髓抑制的副作用相對較少,並且對免疫相關性血小板減少的療效顯著,可能在抗磷脂綜合征並發血小板減少的治療中有很好的應用前景,很值得進一步探討[4]。

綜上所述,該文評述了有關APS的最新研究進展,肯定了該綜合征臨床診斷及治療中的主要發現,但部分觀點值得商榷,需要進一步研究。近年來,國內同道已在APS領域取得了不少研究成果,進一步的探索將加深對其診治的認識,並促進患者預後的改善。

專家介紹

栗占國,教授,主任醫師,博士生導師,北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫科主任,風濕免疫研究所所長,北京大學風濕免疫學系主任,北京大學臨床免疫中心主任,國家傑出青年基金獲得者,973首席科學家,CMB傑出教授及吳楊獎獲得者。

目前為中國免疫學會臨床免疫分會主任委員,中華醫學會風濕病學分會名譽主委,國際風濕病聯盟(ILAR)和亞太風濕病聯盟(APLAR)前主席, 《Clin Rheum》和《Int J Rheum Dis》副主編,《中華風濕病學雜誌》總編,《中華臨床免疫與風濕病》總編,《北京大學學報》(醫學版)副主編,《Ann Rheum Dis》及《Nat Rev Rheum》等雜誌編委。

長期從事風濕免疫病臨床工作,主要研究方向為類風濕關節炎、系統性紅斑狼、乾燥綜合征等自身免疫病的發病機制及免疫治療。發表論文近600篇,在《Nat Med》、 《Immunity》、 《Nat Genet》、《Cell Host Microbe》、《Nat Rev Rheum》、 《Ann Rheum Dis》等雜誌發表論文200餘篇。主編(譯)和參編了《類風濕關節炎》、《風濕免疫學高級教程》、《凱利風濕病學》等風濕病學專著30餘部。

參考文獻

[1] Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med 2018;378:2010-21.

[2] Ruffatti A, Tonello M, Hoxha A, et al. Effect of Additional Treatments Combined with Conventional Therapiesin Pregnant Patients with High-Risk Antiphospholipid Syndrome: A Multicentre Study. Thromb Haemost 2018;118:639-46.

[3] Furst DE, Lindsley H, Baethge B, et al. Dose-loading with hydroxychloroquine improves the rate of response in early, active rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind six-week trial with eighteen-week extension. Arthritis Rheum 1999;42:357-65.

[4] Merrill JT. Cyclosporin A in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2003;5:382.

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