宮頸癌篩查與疫苗並重，撐起女性健康保護傘
宮頸癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，但也是目前唯一病因明確、且可以通過 HPV 疫苗接種及定期篩查實現早期發現、早期治療。隨著九價 HPV 疫苗在中國有條件批准，公眾對宮頸癌預防的重視程度得到前所未有的提升。
日前，中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會主辦的第四屆全國陰道鏡與宮頸病理學（CSCCP）大會於深圳召開，此次大會由 CSCCP 主任委員、北京大學人民醫院魏麗惠教授擔任大會主席，以「推進子宮頸癌三級預防」為主題，聚焦中國宮頸癌防治體系建設。大會邀請 200 余位來自國內外婦產科學專家就宮頸癌防治的最新指南、臨床應用等進行了精彩報告和經驗分享，共有近 2000 名相關專業人士參加了大會。
接種 HPV 疫苗女性同樣需要定期進行宮頸癌篩查
研究發現，90% 的宮頸癌病例都是由人乳頭狀瘤病毒（HPV）導致[i],[ii],[iii]。目前已經鑒定出超過 100 種 HPV 型別，WHO 已明確與癌症相關的高危型別有 13 種。宮頸鱗癌中以 HPV16 型為主，而在宮頸腺癌中以 HPV18 為主，所佔比例高達 32%—50%。
根據 2017 年中國《子宮頸癌綜合防控指南》，一級預防的主要措施是開展健康教育和適齡女性接種 HPV 疫苗；二級預防是對 25 歲及以上女性定期開展宮頸癌篩查、宮頸癌前病變的診斷與治療；對於已經接種過 HPV 疫苗的女性仍然需要定期進行篩查；三級預防主要是根據臨床分期開展適宜的手術、放療、化療及姑息療法。
「預防 HPV 感染和干預 HPV 感染後的疾病進程是 HPV 感染防治的關鍵。HPV 疫苗可以從根本上阻斷 HPV 傳播，是特異、有效的預防措施。但對於已經感染了相應 HPV 型別的人群不再具有保護作用，必須在高危 HPV 感染之前進行接種。」魏麗惠教授強調，「而且接種疫苗目前尚不能預防所有高危 HPV 型別，因此，有性生活的女性，無論是否接種過疫苗都需定期進行宮頸癌篩查，以實現早診早治，降低宮頸癌的發病率及死亡率。」
北京大學婦產科學系名譽主任、CSCCP 主任委員魏麗惠教授
中國《子宮頸癌綜合防控指南》同樣強調接種 HPV 疫苗的人群仍應根據特定年齡的推薦方案同非疫苗接種者一樣定期接受子宮頸癌篩查。具體到我國各個年齡段女性 HPV 疫苗應用後的防控策略，魏麗惠教授還建議：對於青春期及生育年齡女性應做到篩查與接種並重，疫苗接種與否均需定期進行篩查；對於 45 歲以上的女性，更強調定期篩查的意義和重要性，提高篩查覆蓋率是關鍵。
HPV16/18 分型檢測完善宮頸癌篩查流程
2012 年至今，美國宮頸癌相關指南的篩查策略不斷更新，日趨重視 HPV16/18 分型檢測在初篩中的作用。美國最大規模臨床研究 ATHENA 和荷蘭 VUSA 篩查項目數據顯示，HPV16/18 分型檢測結果為陽性的患者三年內宮頸上皮內瘤變 3+級（CIN3+）累計發生率分別為 21.6% 和 26.1%，遠遠高於其他高危型 HPV 陽性患者。[iv]ATHENA 研究進一步發現，細胞學檢查結果陰性而 HPV16/18 陽性的女性，發生 CIN2 及以上病變的絕對風險分別為 13.6% 及 7.0%，也遠高於其他高危型 HPV 陽性患者。[v]
《2016 年美國婦產科醫師學會（ACOG）第 157 號實踐指南》推薦 25 歲及以上年齡女性採用美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的 HPV 檢測方法進行初篩，可以考慮作為現今基於細胞學的篩查方法的替代。同時，指南建議 HPV 檢測需立即分型 HPV16/18，對 HPV16 或 18 陽性患者直接進行陰道鏡檢查。
《2017 年 ASCCP 陰道鏡共識》明確提出對於轉診陰道鏡的極低風險女性，不建議無目標的活檢。這一人群指的是細胞學 HSIL 以下、無 HPV 16/18 型感染的證據、完全正常的陰道鏡印象（無醋白、化生或其他可見異常）； 錐切或者陰道鏡下多點活檢應用於至少符合以下兩點：細胞學提示 HSIL、HPV16 和/或 HPV18 陽性、陰道鏡檢查為高級別病變。[vi]
2017 年發布的《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識》和《中國子宮頸癌綜合防控指南》均指出，不論是 HPV 和細胞學的聯合篩查路徑還是高危型 HPV 初篩路徑，都只針對 HPV16/18 進行分型檢測。一項在我國 7 大區 19 家醫院開展的全國多中心研究顯示，中國各個地區共計 1,244 例宮頸癌都以感染 HPV16/18 為主，佔到約 85%。[vii]
浙江大學醫學院附屬婦產科醫院王新宇教授指出：「HPV16/18 分型檢測滿足宮頸癌在初篩階段對高靈敏度以及高陰性預測值的要求，能夠避免對一過性 HPV 感染及其相應良性病變的不必要干預，是分流轉診陰道鏡的重要依據。」
浙江大學醫學院附屬婦產科醫院王新宇教授
羅氏診斷 cobas 4800 HPV 檢測符合《子宮頸癌綜合防控指南》對高危型 HPV 檢測產品的要求，以 CIN2+作為研究判定終點，檢測 CIN2+和 CIN3+的靈敏度均 ≥ 90%，且經過 ATHENA 研究的嚴格驗證，是唯一被 FDA 批准用於一線初篩的 HPV 檢測方法。
p16/Ki-67 雙染與 p16 組織學檢測優化宮頸癌分流、診療
宮頸癌初篩之後，需要通過合理的分流管理，找出真正需要做陰道鏡檢查的患者。研究發現，當生物標誌物 p16 和 Ki-67 同時表達時，說明細胞周期失調，強烈提示已有高級別宮頸癌前病變。根據 2015 版 Besthesda（The Besthesda System for Reporting Cervical Cytology）指南， p16/ki-67 雙染檢測具有和細胞學檢測相當的特異性，同時具有高敏感性，是更有效的分流方法。
CINtec PLUS 雙染檢測能夠同時檢測出 HPV 持續感染後過度表達的 p16 和 Ki-67，經過染色，當有 1 個細胞的細胞質為棕色且細胞核為紅色，不論細胞學形態如何，即判讀為 p16/Ki-67 雙染陽性，提示患者應進行陰道鏡檢查。
王新宇教授指出：「通過鮮明的顏色從眾多細胞中識別出異常細胞，減輕了病理醫生的工作強度，為區分潛在高級別病變患者提供了客觀的檢測指標，彌補了現有宮頸癌細胞學檢測的不足，有效幫助 HPV 陽性人群進行下一步精準的分流管理。」
ATHENA 後續研究的縱向臨床研究數據顯示，在 ≥ 25 歲的 HPV 陽性患者中，p16/Ki-67 雙染陰性患者發生 CIN3+的三年累積風險（3.9%）明顯低於初篩時細胞學陰性患者（6.4%），由此證實雙染色法檢測陰性患者的安全性較高。
對於如何指導宮頸癌臨床診療方面，p16 組織學檢測在提高病理診斷準確性具有重要的臨床價值。2012 年，美國病理學家協會（CAP）和 ASCCP 聯合發布《下生殖道 HPV 相關的鱗狀病變的命名標準化計劃（LAST）指南》，最終認定 p16 是唯一有足夠臨床研究數據證實其可用於宮頸癌前病變診斷的生物標誌物。CSCCP 專家共識和 2017《子宮頸癌綜合防控指南》也推薦 p16 組織學檢測用於鑒別低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）與 HSIL，輔助病理醫生進行診斷。
CERTAIN 研究 2018 年最新數據顯示，相較於單獨依據 HE 染色，結合 CINtec p16 檢測診斷 CIN2+病變靈敏度和特異性分別提高了 11.5% 和 3.0%，判讀一致性提高了近 23%，降低了高級別病變的漏診率。[viii]國內一項針對 CIN1 患者隨訪的研究結果表明，p16 陽性的 CIN1 患者向高級別進展的風險比陰性患者增加 8 倍[ix]，證明 p16 檢測對於 CIN1 患者預後也具有重要價值。
羅氏診斷宮頸癌整體解決方案集篩查（cobas 4800 HPV 檢測）—分流（p16/Ki-67 雙染）—診斷（p16 組織學檢測）為一體，為臨床提供了全面的宮頸癌檢查策略，為宮頸癌早期診斷、危險分層與治療管理提供靈敏、準確、完整的解決方案，符合現行各大指南推薦的篩查路徑，滿足臨床診療需求，為患者帶來全程獲益。
參考文獻
[i] Burd, Eileen M. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Clinical Microbiology Reviews. 2003; 16:1-17.
[ii] Walboomers, Jan M.M., Marcel V. Jacobs, M. Michele Manos, et al. Human Papillomavirus is a Necessary Cause of Invasive Cervical Cancer Worldwide. Journal of Pathology. 1999; 189:12-19
[iii] zur Hausen, H. Papillomavirus and Cancer: From Basic Studies to Clinical Applications. Nat Rev Cancer. 2002; 2(5): 342-50
[iv] Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VM, Rozendaal L, Heideman DA, et al.HPV DNA testing in population-based cervical screening (VUSA-Screen study): results and implications.Br J Cancer 2012;106(5):975–81.
[v] Stoler MH et al, Am J Clin Pathol 2011; 135:468–475
[vi] Nicolas Wentzensen Journal of Lower Genital Tract Disease 2017
[vii] Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.
[viii] Mark H. Stoler et al. Am J Surg Pathol. Volume 00, Number 00, 2018
[ix] Int. J. Cancer: 134, 1715–1724 (2014)
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