革命性技術將成功？這7類疾病可能成為CRISPR首批適應症

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2012年，CRISPR-Cas9被首次描述為一種基因編輯工具。之後短短几年，該技術得到了迅速普及，這得益於它具有比以往任何時候更快、更便宜、更容易的基因組編輯能力。現在，它已經被稱為本世紀最大的生物技術發現之一，改變了科學家們研究的方式。無論是興奮還是恐懼，人人都期待著CRISPR在人類疾病治療上的應用。

理論上，CRISPR技術可以讓我們隨意編輯任何基因突變，並治癒因該基因突變引起的疾病。在實踐中，我們尚正處於開發CRISPR作為療法的初期階段，未來還有許多未知數。

目前，科學家們正在利用CRISPR解決以下7類疾病，這些疾病可能最終會成為這一革命性技術治療的首批適應症。

1、癌症

CRISPR的首批治療應用之一可能是癌症。目前，首批推進最快的CRISPR臨床試驗之一正在中國開展，測試這款基因編輯工具治療晚期食管癌患者的潛力。

杭州一家腫瘤醫院正在進行的治療是從患者體內提取T細胞，利用CRISPR技術將這些細胞進行修飾，移除編碼PD-1受體的基因，有些腫瘤能夠結合該受體並引導機體免疫系統不對其攻擊。然後，再將這些修飾後的T細胞回輸至患者體內，從而具有更高攻擊腫瘤細胞的能力。

據悉，迄今為止至少已有86例患有不同類型癌症的患者在中國接受了CRISPR治療，結果或將很快公布。美國計划進行的首個CRISPR試驗也將針對癌症，使用CRISPR移除PD-1以及來自T細胞的一種受體，使其工程化表達一種癌症靶向性受體。

2、血液病

將在歐洲開展的首個CRISPR試驗是治療β-地中海貧血，這是一種血液疾病，影響血液中氧的運輸。該療法由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharma聯合開發，包括了從患者中採集造血幹細胞，並使用CRISPR技術使其產生胎兒血紅蛋白，這是一種天然形式的攜氧蛋白，結合氧的能力比成人血紅蛋白要好得多。

治療β-地中海貧血的首個臨床試驗預計將在今年晚些時候獲歐盟EMA批准後啟動。第二個試驗將測試同樣的療法治療鐮狀細胞病，這是另一種影響氧運輸的血液疾病。然而在美國，FDA已暫停了該療法的美國臨床試驗，要求先澄清一些安全問題之後再繼續推進。

血友病是CRISPR技術能夠解決的另一類血液疾病。目前，CRISPR Therapeutics公司正與Casebia合作開發一種體內CRISPR療法，其中基因編輯工具被直接遞送至肝臟。

3、失明

CRISPR是治療遺傳性失明的一種很好的候選技術。對於許多遺傳類型的失明，引起疾病的特異性突變是已知的，這將很容易指導CRISPR-Cas9靶向並修飾該基因突變。

此外，眼睛是身體免疫豁免（immunoprivileged）的一部分，這意味著免疫系統的活動在這裡會受到限制。這一點在最近提出的關於CRISPR可能引起免疫反應的擔憂中成為一個優勢，這些免疫反應會阻斷CRISPR的活性並導致副作用。

Editas Medicine公司正在開發一種CRISPR療法治療Leber先天性黑朦（LCA），這是遺傳性兒童失明的最常見原因，沒有治療藥物。該公司的目標是針對最常見的疾病突變，在兒童完全失去視力之前利用CRISPR恢復感光細胞的功能。

4、艾滋病

有幾種方式CRISPR技術可幫助我們對抗艾滋病。一種是使用CRISPR將HIV病毒DNA從免疫細胞DNA中切割出來，這種方式可帶來的關鍵優勢是能夠攻擊潛伏形式的HIV病毒。潛伏類型的HIV將其DNA插入人體DNA內，而且不活躍，這使得大多數療法無法靶向它。

另一種方法可以讓人體抵抗HIV感染。科學家發現，某些人天生就具有抗HIV的能力，這是由於其體內基因CCR5的一個突變。CCR5基因編碼了一種細胞表面受體，HIV需要藉助該受體進入人體免疫細胞內。CCR5基因的這個突變改變了CCR5受體的結構，使病毒不再能夠與受體結合。

目前，大多數治療HIV的CRISPR技術仍處於早期開發階段，在推進至人體臨床測試之前仍需要先在動物身上進行試驗。

5、囊性纖維化

囊性纖維化是一種可引起嚴重呼吸問題的遺傳性疾病。儘管已有藥物上市治療這些癥狀，但患有這種疾病的病人預期壽命只有40年左右。CRISPR技術可以通過編輯CFTR基因中存在的引起囊性纖維化的突變，從而幫助我們解決疾病的根源。

目前，研究人員已經證明，可以在源於囊性纖維化患者的人類肺細胞中使用CRISPR技術，並能修復導致該病的最常見的突變。下一步是在人體中進行測試，這也是Editas Medicine和CRISPR Therapeutics公司正在進行的。

然而，囊性纖維化可由CFTR基因的多種不同突變引起，這意味著不同的遺傳缺陷必須開發不同的CRISPR療法。Editas Medicine指出，該公司的重點是研究最常見的突變，以及一些沒有治療藥物的罕見突變。

6、肌肉萎縮症

杜氏肌營養不良（DMD）是由DMD基因突變引起，該基因編碼肌肉收縮所必需的蛋白質。天生患有這種疾病的人在兒童期會表現進行性的肌營養不良症，目前除了姑息治療外尚無治療方法。

在小鼠中開展的研究表明，CRISPR技術可以用來修復DMD背後的基因突變。今年早些時候，美國一組研究人員使用CRISPR在12個戰略性「突變熱點」進行編輯，而不是單獨編輯固定的每一個突變。這12個「突變熱點」覆蓋了可導致DMD的3000種不同突變中的大部分突變。一家名為Exonics Therapeutics的公司已經成立，專門開發這種方法。

Editas Medicine也在開發一種CRISPR療法治療DMD，該療法也是針對更廣泛的突變而不是固定的突變，通過移除含有突變的蛋白質部分，使蛋白長度截短，但仍然具有功能性。

7、亨廷頓病

亨廷頓病是一種神經退行性疾病，具有很強的遺傳因素。該病是由亨廷頓（huntingtin）基因內特定DNA序列的異常重複引起的，拷貝數越高，疾病就越早顯現出來。

治療亨廷頓病可能非常棘手，因為任何脫靶（off-target）效應都可能在大腦中產生比身體其他部位更危險的後果。因此，科學家們正在尋找方法來調整基因編輯工具，使其更為安全。

美國的研究人員已經開發出了KamiCas9，這是一種含有一個Cas9酶「自我毀滅按鈕」的CRISPR-Cas9版本。這意味著CRISPR被指令切割自己的Cas9酶序列。來自波蘭的另一組研究人員則選擇了將CRISPR-Cas9與一種「切口酶」（nickase）進行配對，使基因編輯更加精確。

展望未來

目前，還很難預測採用CRISPR作為治療手段的結果，但隨著上述首批嘗試的向前推進，越來越多的適應症可能會被添加至治療列表中。將這項突破性技術轉化為實際療法的最大挑戰之一是關於CRISPR療法潛在風險的許多未知因素。一些科學家擔心可能的脫靶效應，基因編輯工具的免疫反應，或者可能增加癌症的風險等等。但我們相信時間能證明一切。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：7 Diseases CRISPR Technology Could Cure

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