張箴波：二甲雙胍有望解決癌症化療難題！

子宮內膜癌以其逐年增加的發病率及病死率成為生殖道三大惡性腫瘤之一，其發病機制及治療手段的研究受到越來越多研究者的關注。二甲雙胍最初作為肥胖型糖尿病的治療藥物，近年來被用於子宮內膜癌治療的思路受到很多基礎實驗的支持。

上海交通大學附屬第一人民醫院張箴波教授與美國德克薩斯大學西南醫學中心鄭文新教授等人合作，最新發表在Oncogene的論文揭示了二甲雙胍抑制子宮內膜癌進展的新機制。研究指出：異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）及其下游介導因子異常表達，導致了子宮內膜癌組織中IDH1信號途徑的激活，引起癌細胞產生化療抵抗，而二甲雙胍可以消除這種效應。

基礎研究以及臨床實驗都表明糖尿病能引發高血糖、胰島素抵抗、慢性炎症、高胰島素、活性氧類等，而這些是典型的促使腫瘤發生的因素，那麼二甲雙胍作為治療糖尿病的典型藥物，對於其抗腫瘤的作用引起了研究者的關注。

隱藏的子宮內膜癌兇手：IDH1！

既往研究表明，二甲雙胍對糖尿病患者或是非糖尿病患者的惡性腫瘤都能發揮有效的抑制作用。但是，闡明的二甲雙胍抑制癌症的機制主要有以下幾種：二甲雙胍激活AMPK信號通路；二甲雙胍調控胰島素/IGF-1軸；二甲雙胍活化caspase分子或是二甲雙胍上調/誘導microRNA的表達。

而張箴波教授與鄭文新教授，首次證明二甲雙胍可以通過降低IDH1表達，消除化療抵抗，抑制惡性腫瘤的發生！

異檸檬酸脫氫酶(IDH)異常表達是一些組織癌變的原因之一，研究發現多種腫瘤均存在IDH1和IDH2突變，並促進了腫瘤細胞增殖。此外，多項研究表明IDH1參與癌症的化療抵抗，表觀遺傳修飾也能促進化療抵抗。但是IDH1是否通過表觀遺傳修飾參與二甲雙胍誘導的子宮內膜癌化療敏感性尚不完全清楚。

研究人員通過免疫組化和Elisa實驗評估了IDH1在子宮內膜組織和血清中的表達，發現在子宮內膜癌組織中，IDH1陽性染色陽性率高於增生期子宮內膜組織，與正常對照組相比，患者血清中IDH1水平升高更為明顯。（圖A，B）

（A）：IDH1在子宮內膜組織中過度表達；（B）*p

進一步進行的TCGA資料庫檢索發現，在所有登記的子宮內膜癌患者中，IDH1的突變率均

結果發現，與原代子宮內膜細胞相比，Ishikawa、Spec2、HEC-1A和HEC-1B細胞系的IDH1水平更高，這些數據表明IDH1可能與子宮內膜癌有關。（圖D）

（C）：EC患者血漿中IDH1水平與健康對照組比較；（D）：Western blot檢測法顯示的IdH1在EC細胞系和原代培養的子宮內膜細胞中的表達。

加強化療療效：二甲雙胍或可一試！

雖然越來越多的證據表明二甲雙胍能抑制多種腫瘤的生長，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宮內膜癌，但分子機制一直未能確切闡明。然而，在這項研究中，研究人員發現，二甲雙胍通過降低IDH1表達，對子宮內膜癌產生明顯抑制作用。

細胞生長分析表明，與順鉑或紫杉醇聯合，二甲雙胍對子宮內膜癌的生長有明顯的抑制作用。為了確定是否是因為降低IDH1表達發揮了作用，研究人員將癌細胞IDH1基因敲除，結果發現，轉染siIDH1顯著下調了IDHI的表達，並減少了化療激活的子宮內膜癌細胞。這提示IDH1在二甲雙胍增強化療敏感性中起重要作用。

二甲雙胍作用信號通路

研究人員藉助Dot blot實驗評估二甲雙胍處理或質粒轉染後整體的羥甲基化水平，並利用基因檢測IDH1啟動子區域抗氧化應答元件的活性，通過SRB實驗檢測了癌細胞對化療藥物的敏感性。結果顯示，二甲雙胍能夠阻斷IDH1-α-KG信號，這有助於下調Nrf2通過介導的TET1的DNA羥甲基化修飾水平，並消除化療抵抗。

同時，研究人員進一步觀察到Nrf2能夠結合到IDH1啟動子區域的抗氧化應答元件，並激活IDH1-α-KG-TET1-Nrf2調控迴路，增強癌細胞的化療抵抗能力。因此，IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信號途徑在癌細胞的化療抵抗方面有重要作用，而二甲雙胍聯合化療治療有望解決化療抵抗問題。

小 結

二甲雙胍是一種安全、經濟、有效的治療糖尿病的藥物， 同時在抗腫瘤領域展現著越來越廣闊的應用前景，對於二甲雙胍的抗腫瘤機制的研究逐步完善以及二甲雙胍在基礎實驗中體現出的對於子宮內膜癌細胞的影響能力，都提示著二甲雙胍很可能成為子宮內膜癌的治療以及預防的新思路和方法，為子宮內膜癌的患者帶來福音。

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