關於「抗抑鬱葯有效性」的嚴肅思考

醫脈通導讀

近年來的多項meta分析顯示，抗抑鬱葯與安慰劑的療效差異僅相當於漢密爾頓抑鬱量表的2分左右；而在英國NICE指導意見中，具有臨床意義的獲益的最低閾值為3分。

2018年柳葉刀薈萃分析中，若觀察抑鬱評定量表在治療前後的真實減分差異，只有阿米替林一種抗抑鬱葯超過了具有臨床意義獲益的閾值。

抗抑鬱葯或許可以在生物學層面上發揮作用，但我們並沒有把它們用在一組真正合適的患者身上。不是抗抑鬱葯本身無效，就是「抑鬱症」這個診斷無效。

作者：Nassir Ghaemi，塔夫茨大學醫學院

今年2月，一項發表於《柳葉刀》的meta分析得到了業內廣泛的關注及熱烈的褒揚：「抗抑鬱葯真的有效！」包括Medscape在內的專業醫學媒體也撰文分享了喜悅。

醫學界及精神科為何總是積極地、試圖一勞永逸地說服自己：我們喜歡的藥物是有效的？深層次的原因可能在於，我們自己心裡也沒底。

本項研究最基本的發現，也是所有媒體稿件中反覆出現的一句話是：抗抑鬱葯有效，因為它們都比安慰劑好。然而，媒體沒有告訴你的是，得到這個結論為時尚早，而真正能帶來具有臨床意義獲益的抗抑鬱葯，可能是現在已經很少用的傳統三環類藥物。

統計學中的秘密

要解讀一項研究，背景很重要。

過去十年間，還有多項meta分析對抗抑鬱葯治療抑鬱症（MDD）的隨機對照研究進行了探討。這些研究均發現，抗抑鬱葯要麼並不比安慰劑有效，或者僅有輕微的療效優勢，效應量無法轉化為臨床意義——若以漢密爾頓抑鬱量表（HDRS）進行評估，抗抑鬱葯與安慰劑的療效差異僅為2分左右。英國NICE指導意見中，具有臨床意義獲益的最低閾值為3分。

另一個衡量抗抑鬱葯真實療效的手段為 Cohen"s d：該指標基於標準差（SD）描述兩種治療手段的療效差異，進而可以直接、簡便地對使用不同量表的研究中的絕對獲益進行評估。一般而言：

Cohen"s d 0-0.25：獲益微弱或無獲益；

Cohen"s d 0.25-0.50：獲益為輕度；

Cohen"s d 0.50-1：獲益為中至大；

Cohen"s d ＞1：獲益為巨大。

按照慣例，Cohen"s d≥0.5是具有臨床意義的獲益的標準閾值。然而，近年來的研究顯示，現代抗抑鬱葯相比於安慰劑的總體效應量為0.31-0.32，獲益為輕度，低於閾值。

研究簡介

本項柳葉刀meta分析稱，該研究得到了一些不同的結果——抗抑鬱葯真的有效。事實上，他們的結果與此前一些研究並沒有太大的不同：與安慰劑相比，幾乎所有的抗抑鬱葯並沒有那麼有效，至少難以帶來具有臨床意義的獲益。

研究者報告稱，分析共納入了522項隨機對照研究，涉及21種抗抑鬱葯，並比較了這些抗抑鬱葯在超過100,000名患者中相比於安慰劑的療效。總體而言，所有抗抑鬱葯均比安慰劑更有效。通過使用網路meta分析，研究者得以直接及間接比較不同的治療手段；結果顯示，直接療效值最低的抗抑鬱葯為瑞波西汀（比值比[OR], 1.36），療效值最高的是三環類抗抑鬱葯阿米替林（OR, 2.13）。

表面上看，我們或許可以得到結論：基於上述結果，醫生應該對所有抗抑鬱葯治療抑鬱症的療效擁有信心，處方意願上會向那些「更有效」的藥物傾斜，並儘可能迴避那些「療效相對較差」的藥物。遺憾的是，這種解讀並不是事實。

本項研究積極的一面是，研究者費盡心血納入了很多未獲發表的研究，佔全部研究的52%。因此，研究結果相對不容易受到偏倚的影響——藥廠手裡通常有很多未發表的陰性結果研究，而獲得發表的研究往往有利於抗抑鬱葯的療效。

消極的一面是，在這樣一篇信息量很大的研究文獻中，研究者並沒有報告基於抑鬱評定量表的絕對獲益，而是使用了OR這樣一種相對指標，用於比較抗抑鬱葯與安慰劑。一種抗抑鬱葯比安慰劑好50%（OR 1.50），既可能是漢密爾頓抑鬱量表減分2分和3分的差異（微弱的、無臨床意義的獲益），也可能是20分和30分的差異（巨大的、有臨床意義的獲益）。

換言之，OR 1.50時，患者實際獲得的改善到底有多少？

真實發現

事實並不在研究正文中，而是藏在研究附錄的第142頁。在這個龐雜的表格里，我們終於找到了我們所要的——抗抑鬱葯與安慰劑組在治療前後的抑鬱評定量表真實減分差異，如下表：

我們可以看到，相比於安慰劑，各種抗抑鬱葯的Cohen"s d標準化均數差介於0.19（瑞波西汀）和0.62（阿米替林）之間；其中，阿米替林的0.62高出了0.50的閾值，提示可帶來具有臨床意義的顯著獲益，見紅框處。除阿米替林外，其他藥物無一達到這一標準，最接近的是氟伏沙明（0.44）。

縱觀表中的所有藥物，10種抗抑鬱葯的Cohen"s d小於0.30，4種抗抑鬱葯在0.30至0.34之間。除去兩種未提供數據的藥物，74%（14/19）的抗抑鬱葯在本次分析中並未展現出足夠的療效獲益。剩下的五種抗抑鬱葯中，四種在0.37至0.44之間，只有一種超過了0.50的閾值。

一個更明確的結論可能是，三環類抗抑鬱葯較新型抗抑鬱葯療效更好。這一事實也在臨床實踐中得到了廣泛的證明。本項meta分析並沒有納入另一類傳統抗抑鬱葯——單胺氧化酶抑製劑（MAOIs）。

基於上述結果，主要結論為：相比於安慰劑，大部分抗抑鬱葯的療效優勢微弱，臨床意義有限。只有一種抗抑鬱葯超過了Cohen"s d 0.50的閾值，可被視為具有臨床意義。

一個誠實的結論

簡言之，只有去翻看該附錄的第142頁，才能發現本項研究的真實結果。該研究驗證了此前的meta分析：相比於安慰劑，抗抑鬱葯對於「抑鬱症」只有輕度的療效，總體上並不能提供顯著的臨床獲益。

這一結論提出了一個問題，即抑鬱症概念的科學性，這一點被原作者完全地忽略了。我們的工作執迷於讓我們相信，抗抑鬱葯真的「有效」；然而至少對於「抑鬱症」而言，並不是這樣。也許問題並不是出在葯身上，而是「抑鬱症」，因為抑鬱症是一種高度異質性的臨床綜合征，作為單一診斷並不具有足夠的效度。換言之，這些葯的確可以在生物學層面上發揮一些作用，但我們並沒有把它們用在合適的一組患者身上，來觀察獲益的出現。

本項研究唯一一個清晰的關鍵信息是：阿米替林是本次分析所納入的抗抑鬱葯中療效最好的，似乎也是唯一一個能帶來具有臨床意義的獲益的。如果從抗抑鬱葯整體來考慮，不是抗抑鬱葯無效，就是抑鬱症這個診斷無效。選一個吧。

信源：Antidepressants Work for Major Depression! Not so Fast - Medscape - Jun 13, 2018.

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