研究揭示多聚谷氨醯胺延伸蛋白募集泛素受體蛋白質的分子機制

5 月 30 日，國際學術期刊 The FASEB Journal 發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨研究組的研究論文 PolyQ-expanded huntingtin and ataxin-3 sequester ubiquitin adaptors hHR23B and UBQLN2 into aggregates via conjugated ubiquitin。該研究發現多聚谷氨醯胺延伸蛋白可以通過其自身的泛素化修飾募集細胞中與泛素相互作用的蛋白質，導致被募集的泛素受體蛋白的功能受損而引發細胞毒性。研究成果支持了課題組之前提出的挾持模型 (Hijacking Model)，即蛋白質積聚募集與之相互作用的生物大分子(蛋白質和 RNA) 是導致神經退行性疾病中出現生物分子功能喪失和細胞毒性的一個重要原因。

神經退行性疾病是一類與蛋白質錯誤摺疊和積聚密切相關的疾病，主要包括阿爾茲海默病、帕金森病和多聚谷氨醯胺延伸類疾病。多聚谷氨醯胺 (PolyQ) 延伸類疾病 (簡稱 PolyQ 疾病)，是由特定基因的 CAG 三核苷酸重複序列延伸所引起的疾病，最常見的包括亨廷頓舞蹈症和脊髓小腦共濟失調症 3 型。雖然此類疾病的致病蛋白質各不相同，但它們一個顯著的共同特點是在特定神經元中形成不可溶的積聚物或包涵體。除了致病蛋白質，包涵體中還有很多其它生物分子，如泛素 - 蛋白酶體系統組分、自噬受體蛋白、分子伴侶和轉錄因子等。有趣的是，對於不同的神經退行性疾病相關的包涵體，其中有些成份是獨特的，而有些成份卻是一樣的，像泛素、蛋白酶體組分、泛素受體蛋白 hHR23B 及 UBQLN2 及 P97/VCP 等。然而，為什麼不同的神經退行性疾病相關蛋白質形成的包涵體中都含有泛素及泛素相關組份還是未知的。

PolyQ 疾病是單基因突變引起的疾病，是用來研究神經退行性疾病致病機制的分子模型。胡紅雨研究組楊慧和岳宏偉等以 PolyQ 延伸蛋白 Huntingtin (Htt) 和 Ataxin-3 (Atx3)為對象研究了 PolyQ 延伸蛋白質募集細胞中泛素受體蛋白 hHR23B 和 UBQLN2 的分子機制及細胞效應。他們發現 PolyQ 延伸的 Htt 和 Atx3 可特異地將細胞中內源的泛素受體蛋白 hHR23B 和 UBQLN2 募集到不可溶的積聚物或包涵體中，這種特異性的募集作用依賴於泛素受體蛋白 hHR23B 和 UBQLN2 中負責與泛素相互作用的泛素結合結構域；進一步研究表明 PolyQ 延伸蛋白自身的泛素化對於該募集作用至關重要。他們還發現細胞中 PolyQ 延伸的 Htt 和 Atx3 可以通過募集 hHR23B 而降低在 DNA 修復中起重要作用的 XPC 蛋白的量，表明該募集作用可能通過使 hHR23B 功能受損而引發細胞毒性。該研究工作不僅闡明了 PolyQ 延伸蛋白募集泛素受體蛋白及形成含有泛素包涵體的分子機制，也讓研究人員更進一步了解了 PolyQ 疾病和其它神經退行性疾病的致病分子機制。

該項研究工作得到了國家科技部、基金委、中科院的經費及中國博士後科學基金的支持。

PolyQ 延伸的蛋白質 (黃色) 被泛素化 (綠色) 修飾，形成的積聚物或包涵體可以通過修飾上去的泛素將細胞中的泛素受體蛋白 hHR23B 和 UBQLN2 等募集到不可溶積聚物或包涵體中，從而導致被募集蛋白的功能受損。

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