由於乙型肝炎病毒（HBV）的共價閉合環狀DNA（cccDNA）持續存在於肝細胞中難以被藥物清除，慢性乙肝的治療目前仍然是個全球性的健康挑戰。AASLD-EASL共識認為HBsAg清除是衡量CHB功能性治癒最實用的指標，是HBV的治療終點。HBV抗病毒治療的主要手段為核苷（酸）類似物（NA）和干擾素,然而這兩種藥物都有各自的優缺點。NA可以通過抑制病毒逆轉錄實現病毒學抑制，但需要長期服藥甚至終身治療，並且該葯實現的HBsAg清除率較低，根據歷史數據顯示，長期使用NA的患者HBsAg清除率只有不到3%。干擾素可以通過直接抗病毒作用和免疫調節作用起到抗HBV的作用，並且還能誘導肝細胞內cccDNA的降解，比NA更能促使患者實現HBsAg清除。然而，干擾素並非對所有患者都能取得較好療效，其副作用也限制了該藥物的使用。
基於兩種藥物作用機制的不同，人們開始關注兩種藥物的聯合治療。一些研究提示兩種藥物之間存在協同作用，這為NA和干擾素的聯合治療提供了理論依據。然而，目前聯合治療尚未寫入指南，因為聯合治療的療效還存在爭議。
近日，Alimentary Pharmacology & Therapeutics雜誌刊發了重慶醫科大學第二附屬醫院感染科的一篇薈萃分析，為聯合治療策略提供了最新數據。該薈萃分析納入了包括來自六個國家和地區共計24項研究。在接受聯合治療48周或52周後，聯合治療策略實現的HBsAg清除率為9%（95%CI:7%~12%, 圖1）。與歷史數據相比（1%~3%），聯合治療策略確實能提高慢性乙肝患者HBsAg清除率。
圖1、接受聯合治療48周或52周後，慢性乙肝患者的HBsAg清除率
目前的聯合治療策略主要包括「初始聯合」（de nomo），即初治患者同時使用干擾素與NA聯合治療；「核苷經治」（NA-experienced）,即接受NA治療至少一年的患者再聯合干擾素治療。
該薈萃分析亞組分析提示，在接受聯合治療48周或52周後，採用「核苷經治」聯合治療策略的患者比採用「初始聯合」聯合治療策略的患者更能提高HBsAg清除率（11% vs. 8%,P=0.036，圖2）。
圖2、接受聯合治療48周或52周後，「核苷經治」（NA-experienced）聯合治療的患者和「初始聯合」（de nomo）患者的HBsAg清除率
「Switch-to」的患者有更高的HBsAg清除率
其中，「核苷經治」又可以分為「add-on」和「switch-to」。「add-on」是指接受NA治療至少一年的患者加用干擾素治療；「switch-to」 是指接受NA治療至少一年的患者換用干擾素治療。該薈萃分析亞組分析提示，在接受聯合治療48周或52周後，「switch-to」的患者HBsAg清除率比「add-on」患者更高（14% vs. 8%，P=0.012；圖3）。
圖3、接受聯合治療48周或52周後，「switch-to」聯合治療患者和「add-on」聯合治療患者的HBsAg清除率
該項薈萃分析結果提示，對於接受NA治療的慢性乙肝患者，基於干擾素的聯合治療策略可能有助於提高患者的HBsAg清除率，幫助患者實現臨床治癒。
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重慶醫科大學病毒性肝炎研究所 所長助理兼辦公室主任；
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