Seq-ImmuCC：基於RNA-Seq的免疫細胞組分預測模型，為測序數據提供新的解讀視角

導 讀

隨著高通量測序技術的快速發展，基於轉錄組測序（RNA-Seq）的轉錄組分析已經廣泛應用於腫瘤、感染和自身免疫等不同疾病狀態下的分子水平研究。發展一套基於RNA-Seq數據的免疫細胞組分預測模型，可以為測序數據提供免疫細胞層面的解讀視角，具有非常重要的應用價值。近日，蘇州系統醫學研究所蘇吳愛平教授和秦曉峰教授合作，發布了一個基於轉錄組測序（RNA-Seq）數據對小鼠組織中10種主要免疫細胞組分進行預測的計算模型（seq-ImmuCC），將為測序數據提供免疫細胞層面的解讀視角。相關研究以「seq-ImmuCC: Cell-CentricView of Tissue Transcriptome Measuring Cellular Compositions of ImmuneMicroenvironment From Mouse RNA-Seq Data」為題，於2018年6月發表於國際期刊Frontiersin Immunology。

Fig.Immune cell fingerprint in 12 representativemouse tissues

研究背景

用於測序的組織樣本中通常包含複雜的細胞組成信息，對於細胞層面的信息定量非常有助於理解機體的正常生理功能和異常疾病機制。近年來，基於表達譜數據建立計算模型，對組織樣本中包含的不同免疫細胞的相對組成比例進行評估，已經得到了較大進展。隨著測序技術的快速應用和大量數據的累積，發展一套基於RNA-Seq數據的免疫細胞組分預測模型，可以為測序數據提供免疫細胞層面的解讀視角，具有非常重要的應用價值。2017年，研究團隊基於小鼠的DNA晶元表達譜數據，構建了一個能夠對小鼠中的25種免疫細胞組分定量計算模型ImmuCC ，獲得了領域內廣泛關注和應用，相關研究發表於Scientific Reports (http://www.nature.com/articles/srep40508)。本研究則通過從公共資料庫中收集得到的小鼠正常免疫細胞RNA-Seq數據，構建得到了一個能夠從小鼠組織的RNA-Seq數據出發，對組織中的10種免疫細胞組成比例進行定量的計算模型seq-ImmuCC。

結果速覽

1. 首先，研究團隊對模型所需的回歸演算法進行選擇，利用模擬數據以及實驗數據對不同機器學習方法進行比較，發現基於支持向量回歸（SVR）和最小二乘回歸（LLSR）的模型具有更好的計算表現（Fig1）。

2. 之後，評估了不同表達譜數據採集方法（晶元與RNA-Seq測序）對計算結果的影響，發現相同類型數據來源的模型應用往往具有更好的預測性能。

3. 最後，利用構建好的計算工具，對27種小鼠正常組織以及18種小鼠腫瘤組織中的10種免疫細胞組成比進行了計算評估，初步構建出了小鼠正常和腫瘤組織中的主要免疫細胞組成圖譜，為小鼠免疫研究提供了一個基礎參照（Fig2,3）。

4. 同時，考慮到方法的易用性和可及性，研究團隊還構建了一個網頁版的在線計算工具為公眾開放使用（http://wap-lab.org:3200/immune/）（Fig4）。

Fig. 1. An overview of the seq-ImmuCC model

Fig. 2.Atlas of immune cell compositions in normal mouse tissues.

Fig. 3.Atlas of immune cell compositions in mouse tumor tissues

Fig. 4.Online webserver for the deconvolution of immune cell compositions in mouse tissues.

結 語

研究團隊通過從公共資料庫中收集得到的小鼠正常免疫細胞RNA-Seq數據，構建得到了一個能夠從小鼠組織的RNA-Seq數據出發，對組織中的10種免疫細胞組成比例進行定量的計算模型seq-ImmuCC，，將為測序數據提供免疫細胞層面的解讀視角。本項研究得到了國家重點研發計劃、醫科院創新工程、國家自然科學基金等多項基金的大力資助。研究主要由蘇州系統醫學研究所的吳愛平課題組和秦曉峰課題組共同合作完成。

共同通許作者秦曉峰研究員

秦曉峰博士，中國醫學科學院系統醫學中心蘇州系統醫學研究所教授、研究員，海外高層次引進人才。師從免疫學家、諾貝爾獎獲得者Ralph Steinman教授和著名免疫學家、美國科學院院士Michel Nussenzweig教授於美國洛克菲勒大學獲免疫學和病毒學博士，其後在加州理工學院師從諾貝爾獎獲得者David Baltimore教授完成博士後研究。秦曉峰教授在免疫學、細胞生物學、病毒學前沿領域中均有出色的研究成果，是免疫學及病毒學界有影響力的學者。在Nature, Science, Immunity, JEM, PNAS和EMBO J等世界一流科學雜誌中發表多篇突破性論文。

課題組研究方向

1. 免疫激活，免疫抑制在腫瘤免疫治療中的作用及其調控機制的研究。

2. 免疫檢查點腫瘤免疫治療耐受抵抗機制及其逆轉途徑的研究。

3. 腫瘤免疫功能基因組學和腫瘤微環境中腫瘤－免疫相互作用的系統分析。

4. 動物模型抗腫瘤藥物藥效以及免疫學特徵的檢測分析。

5. 天然免疫抗病毒分子機制研究。

6. TRIM, DUB及F-box家族基因在IFN信號通路激活中的調控作用，及其體內抗病毒、抗腫瘤免疫應答功能的研究。

共同通許作者吳愛平研究員

吳愛平博士，中國醫學科學院系統醫學研究中心蘇州系統醫學研究所研究員、博士生導師。研究方向為傳染病相關的計算與系統生物學，專註於發展計算方法和系統整合策略研究傳染病的分子機制。主持或參與國家自然科學基金、重大傳染病防治科技重大專項、國家重點研發計劃等科研項目多項。在Cell Host & Microbe、Genome Research、Bioinformatics和PLoS Computational Biology等發表論幾十篇。兼任《病毒學報》第六屆編輯委員會編委，擔任Scientific Reports、PLoS One、Genomics Proteomics & Bioinformatics和Science China等期刊的稿件評審人，系國家自然科學基金和北京市自然科學基金的評審專家、國際計算生物學會（International Society for Computational Biology）和中國生物物理學會會員。

課題組研究方向

研究領域為傳染病的計算與系統生物學。課題組力圖發展新的計算方法和系統整合模型，研究傳染病（如寨卡和流感等病毒感染性疾病）的病原進化變異規律及宿主免疫反應模式等。將來的研究方向主要包括：1）傳染病相關的多層次數據整合與挖掘模型；2）病毒的來源、變異及進化規律；3）病原感染後宿主的免疫模式及互作機制。

ABSTRACT

The RNA sequencing approach has been broadly used toprovide gene-, pathway-, and network-centric analyses for various cell and tissue samples. However, thus far, rich cellular information carried in tissue samples has not been thoroughly characterized from RNA-Seq data. Therefore, it would expand our horizons to better understand the biological processes of thebody by incorporating a cell-centric view of tissue transcriptome. Here, a computational model named seq-ImmuCC was developed to infer the relative proportions of 10 major immune cells in mouse tissues from RNA-Seq data. The performance of seq-ImmuCC was evaluated among multiple computational algorithms, transcriptional platforms, and simulated and experimental datasets.The test results showed its stable performance and superb consistency with experimental observations under different conditions. With seq-ImmuCC, we generated the comprehensive landscape of immune cell compositions in 27 normal mouse tissues and extracted the distinct signatures of immune cell proportion among various tissue types. Furthermore, we quantitatively characterized and compared 18 different types of mouse tumor tissues of distinct cell origins with their immune cell compositions, which provided a comprehensive and informative measurement for the immune micro environment inside tumor tissues. The online server of seq-ImmuCC are freely available at http://wap-lab.org:3200/immune/.

參考文獻：

1. Chen Z, Huang A, Sun J, Jiang T, Qin F.X and Wu A.Inferenceof immune cell composition on the expression profiles of mouse tissue[J].Scientific reports, 2017, 7: 40508.（For microarray data analysis）

http://www.nature.com/articles/srep40508

2. Chen Z, Quan L, Huang A,Zhao Q, Yuan Y, Yuan X, Shen Q, Shang J, Ben Y, Qin FX-F and Wu A (2018)seq-ImmuCC:Cell-Centric View of Tissue Transcriptome Measuring Cellular Compositions ofImmune Microenvironment From Mouse RNA-Seq Data[J].Front. Immunol.9:1286.

doi: 10.3389/fimmu.2018.01286. （For RNA-Seq data analysi）

3. ImmCC 網站鏈接：ImmuCC: Deconvolution of Immune Cell Compositions

http://wap-lab.org:3200/immune/.

4. 蘇州系統研究所官網：蘇州系統醫學研究所開發出基於RNA-Seq測序數據的免疫細胞組分預測模型

http://www.ismsz.cn/Index/Page/adb252fa-0930-4b31-a8cd-e04ea5a34f49

5.秦曉峰研究員簡介：

http://www.ismsz.cn/Index/Page/a0e1de7d-489f-4470-9d1b-bcf2ecc5f25b

6. 吳愛平研究員簡介：

http://www.ismsz.cn/Index/Page/d6f60342-abe9-4b44-a854-77353330bf6d

本期編輯：Annabella

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