這是一個好消息：成功發現癌症免疫治療的免疫譜

在《自然醫學》雜誌(Nature Medicine) 2018年6月25日在線發表的一項新研究中，舊金山大學(UC San Francisco)的研究人員在人類癌症患者身上發現了一條重要的生物途徑，這似乎為免疫系統成功應對免疫治療藥物檢查點抑製劑(checkpoint inhibitors, checkpoint inhibitors，檢查點抑製劑)鋪平了道路。研究結果,包括最初的觀察從人類腫瘤樣本,機械的小鼠模型的研究,然後確認額外的患者樣本,能夠更好地使臨床醫生能夠預測哪些病人會受益於這些有前途的新的治療方法,並有可能修改其他病人的免疫反應,讓更多的人受益於這些療法。

殺傷T細胞包圍著癌細胞。圖片：NIH

癌症通常能夠通過激活T細胞內的「制動器」來躲避免疫系統，這種「制動器」通常會阻止它們攻擊人體自身的組織。通過切斷這些剎車，檢查點抑製劑藥物可以「使」免疫系統「意識到」這些癌症的威脅，並成功地消滅了大約20- 40%的黑色素瘤患者和某些其他癌症類型的惡性腫瘤。在最好的情況下，喚醒T細胞繼續在身體上巡邏，防止癌症複發。但在大多數患者中，免疫療法沒有達到預期的效果——即使他們的剎車被移除，T細胞仍處於睡眠狀態，癌細胞繼續擴散。

馬太福音「Max」Krummel博士,病理學教授,加州大學舊金山分校的海倫·迪勒家庭綜合癌症中心和合作發明者的免疫療法的主要形式之一,相信答案可能在於理解更廣泛的社區腫瘤周圍組織佔領的免疫細胞,如引導T細胞的樹突細胞的目標或作為應急人員的自然殺傷細胞檢測和T細胞到達之前殺死癌細胞。如果想刺激T細胞攻擊癌症，需要在腫瘤中首先招募任何特定的盟友嗎?」Krummel問道。「我們不知道在免疫系統中誰是好夥伴，誰是壞夥伴，所以我們開始系統地分離腫瘤，並詢問其中的每個細胞類型，『你能激活T細胞嗎?』」

2014年，Kummel的實驗室在小鼠腫瘤中發現了一類特殊的樹突狀細胞，似乎在刺激T細胞對抗癌症中起著關鍵作用，實驗室稱之為「刺激樹突細胞」(SDCs)。研究人員發現，在沒有SDCs的小鼠腫瘤中，T細胞不能有效地對檢查點抑製劑做出反應，而低水平的人類腫瘤SDC患者的臨床結果也較差。但是研究人員仍然需要了解為什麼只有一些腫瘤包含這些保護性的SDCs，而其他的沒有。

「天然殺手」提高免疫治療反應和癌症存活率

在新的研究中,這是由博士後研究員凱文巴里博士Krummel的團隊首先演示公開黑色素瘤基因組數據從癌症基因組圖譜(TCGA)和組織樣本臨床合作者UCSF-that署的數量在人類黑色素瘤腫瘤預測改進反應免疫療法和整體生存,因為他們在老鼠身上見過。為了弄清為什麼有些患者比其他患者有更多的SDCs，研究人員將腫瘤樣本分解為其組成細胞，並在高SDC計數的腫瘤中尋找基因表達的差異。他們發現，一種叫做FLT3LG的特定免疫信號蛋白或細胞因子的表達與SDCs的存在密切相關。對小鼠和人類腫瘤樣本的進一步檢查顯示FLT3LG是由另一種叫做自然殺傷細胞(NK)的免疫細胞表達的，在小鼠腫瘤中進行的實驗顯示，這些NK細胞似乎與SDCs有聯繫，並直接控制腫瘤中存在的NK細胞數量。

Krummel教授說：這裡最引人入勝的發現之一就是我們早就知道自然殺傷細胞——它們的名字implili——也可以直接殺死癌細胞。」「但在這裡，我們發現它們的力量不僅在於它們消除威脅的能力，還在於它們與其他免疫細胞交流的能力。」我們可以直接看到NK細胞來了，它們相互配合，並有選擇性地向SDCs傳遞細胞因子"這些發現表明，在患者腫瘤中激活NK細胞可以招募SDCs和初始患者，使其對免疫療法做出更有力的反應。來測試這一假說,研究人員分析了人類腫瘤樣本提供的臨床合作者NK細胞的存在,並發現存在的NK細胞在腫瘤與高數量的保護署,以及長期病人反應免疫療法稱為anti-PD-1藥物,和整體病人生存。

巴這非常令人興奮，因為目前有新的針對NK細胞的免疫療法正在臨床試驗中。如果能成功地找到一種方法來增加患者腫瘤中的NK細胞，這可能是一種提高SDC水平和對當前免疫療法產生更好反應的方法。這項新發現的另一個潛在應用可能是利用NK細胞和SDCs作為生物標誌物來識別自然最有可能對免疫治療做出反應的患者。他說:「最終，我們想知道腫瘤中這些細胞的存在是否能在血液中被檢測出來。」「目前我們依賴活檢或手術切除的腫瘤樣本，但如果我們能在血液中找到相關性，這將是一個非常有用的臨床工具，用來鑒別那些可能對免疫療法有很大反應的患者。

免疫防護者聯盟旨在發現跨疾病的免疫夥伴關係

這項研究是通過與臨床密切合作的同事提供了關鍵黑色素瘤組織樣本分析研究中作為UCSF Immunoprofiler財團的一部分,一個雄心勃勃的計劃由Krummel,與製藥業巨頭AbbVie合作,安進和百時美施貴寶,分析免疫檔案數以百計的腫瘤樣本10多個不同形式的癌症。在未來,Krummel希望擴展這個項目不僅要了解社區的免疫細胞在不同溫和的和侵略性的腫瘤或那些不應對某些治療,但也作為一個雄心勃勃的努力的一部分資料完整的免疫系統的動態範圍在身體健康和患病的狀態。免疫系統是有模式的——它不只是一組隨機的獨立細胞，發現與對治療有積極反應的患者有關的細胞夥伴關係是令人興奮的，因為它告訴我們健康的免疫社區是什麼樣子的，這反過來又使我們更接近健康和疾病的根本原因，我們的每一個轉彎都讓我們更接近迷宮的中心。

博科園-科學科普｜參考期刊：Nature Medicine｜來自：舊金山加利福尼亞大學

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