嘔心匯總：肺癌十大經典臨床藥物案例集錦

最新 06-30

肺癌的靶向治療以及免疫治療大型臨床試驗，已經層出不窮，小編不再贅述，今天小編給大家匯總了肺癌臨床治療中常見的臨床藥物在患者的真實個案中的實際應用效果，主要分為靶向治療藥物和免疫治療藥物兩大類的案例分享，文末有福利哦！

靶向治療篇

1.AZD3759治療EGFR突變腦轉移患者

藥物介紹：AZD3759是可滲透中樞神經系統的 EGFR 抑製劑，具有強大的穿透血腦屏障能力，耐受性良好，但無法抑制EGFR T790M突變。在2017年ASCO中，研究者報道了AZD3759的I期研究BLOOM的臨床數據結果。結果顯示：AZD3759治療EGFR突變的初治晚期腦轉移的NSCLC患者顱內有效率為83%。

案例分享：

該患者是一名來自韓國的65歲東亞女性，2012年被診斷為IV期EGFRm +（L858R）NSCLC。她接受吉非替尼治療11個月，最初有部分反應。在疾病進展之後，她接受了六個培美曲塞周期和四個紫杉醇周期的治療，直到她發展出多個BMs並參加了BLOOM研究的劑量遞增隊列。與治療前的大小相比，第6周的腦MRI掃描顯示46％的腫瘤縮小。腦磁共振成像（MRI）掃描顯示，該患者在治療前在枕葉和頂葉中有兩個可測量的BM病變（白色結節），最長直徑分別為4.9和1.4 cm。在每天兩次治療100mg AZD3759 6周後，腫瘤直徑減小到2.8和0.6cm。

2.艾樂替尼治療克唑替尼耐葯的NSCLC患者

推薦治療：艾樂替尼（Alectinib）是第二代抗ALK的分子靶向葯，

?用於ALK+肺癌患者的一線治療，

? 用於治療克唑替尼使用後疾病進展的ALK陽性的NSCLC患者

案例分享：

一名56歲男性病理診斷為局部晚期非小細胞肺癌，吸煙史，於2013年5月接受了右上肺葉切除術，術後接受了順鉑和長春瑞濱的輔助化療。 2014年5月疾病複發，患者的尿液檢查結果正常，但表現為輕度貧血，低蛋白血症和Cr-反應蛋白水平升高。患者腫瘤通過熒光原位雜交和免疫組織化學檢測發現存在ALK基因重排，因此他用克唑替尼治療，從而獲得部分反應PR。CT顯示在克里唑替尼開始約10個月後，右腎出現複雜囊腫，疾病進展。隨著囊性病變逐漸增大，患者變得發熱，體重減輕，並出現貧血和低蛋白血症。由於ALK靶向治療仍被認為是有效的，因此在2015年10月將克唑替尼轉換為艾樂替尼。在轉用艾樂替尼後，複雜的囊性病變迅速消退，部分反應維持6個月，患者血清蛋白降低和C反應蛋白水平升高也在兩個月內恢復到正常範圍。CT顯示（A）在引入克唑替尼之前無異常病變，但（B）在10個月後觀察到從右腎延伸至髂腰肌的複雜囊性病變的發展。（C）在引入克唑替尼17個月後觀察到複雜囊性病變的進一步生長。（D）複雜的囊性病變在轉用艾樂替尼2個月後已經消退。

臨床招募：目前我司在開展一項招募NSCLC患者的臨床試驗，該試驗是多中心、單臂的IIB期臨床試驗，旨在評價甲磺酸艾氟替尼片治療T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌有效性和安全性的。所有入組患者都可以用藥！

3.9291聯合易瑞沙治療9291耐葯後伴發C797S突變的肺癌患者

推薦治療：

Tagrisso（奧希替尼，AZD9291）是阿斯利康研發生產的第三代EGFR靶向葯，不可避免的出現耐葯，其中最常見的耐葯原因就是EGFR C797S位點突變（約40%概率）

針對C797S突變有以下幾種類型和策略

? C797S陽，T790M陽，反式構型（即不在同一條染色體上），可以應用一代和三代TKI聯用。

? C797S陽，T790M陽，順式構型（即在同一條染色體上），目前無專門針對的策略。

? C797S陽，T790M陰，換回一代或二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等。

? 對於EGFR三重突變（EGFR活化突變/T790M/C797S）介導的奧希替尼耐葯，Brigatinib聯合西妥昔單抗的聯合治療方案在臨床前研究中被證實有效，可能成為一種新的治療策略。並且，針對於C797S突變類型的第四代藥物正在研發中，如EA1045聯合西妥昔單抗在小鼠模型中已獲得了療效。

案例分享：

2014年8月，一名41歲的亞洲人患有淋巴管性肺病並轉移到縱膈和骨骼，出現癥狀性咳嗽和呼吸困難。

?厄洛替尼：基因檢測發現EGFR 19號外顯子19缺失，他開始使用厄洛替尼150mg，臨床顯示持續6個月的快速獲益。

?9291：隨後的複發組織活檢發現之前的19號外顯子缺失以及20號外顯子T790M突變.然後患者入組AURA3臨床試驗，接受80mg 9291，臨床顯示持續8個月臨床獲益。

?卡鉑和紫杉醇：由於持續的臨床獲益，患者繼續使用四個月的9291，檢查發現淋巴管炎惡化，患者開始轉為化療方案，使用卡鉑和紫杉醇，化療兩個周期後導致部分反應

?Nivolumab（O葯）:但在第四個周期後疾病進展。於是患者接受nivolumab 3mg / kg，然而在4個周期後，他的病情惡化，呼吸困難需要住院治療。

?培美曲塞：CT顯示胸部顯示淋巴管炎性惡化，同時腦，腹部和骨盆顯示腦，肝和胸膜中新的轉移。有接受了一次培美曲塞化療，但繼續惡化。

?吉非替尼和9291聯合治療：為了研究osimertinib後疾病進展的原因，患者血檢顯示EGFR外顯子19缺失，T790M和C797S反式突變。於是患者開始接受吉非替尼和9291聯合治療。三天之內，他的病情好轉，他出院了，在兩周後複查，他的呼吸困難和咳嗽得到很好的控制。胸部X光顯示淋巴管炎有所改善。然而，TKI聯合治療開始一個月後，患者再次出現咳嗽和呼吸困難複發。 CT胸部顯示淋巴管炎性癌病進展明顯，患者繼續惡化並於兩周後（聯合TKI開始後6周，診斷為轉移性肺癌後2年和2個月）死亡。在聯合治療期間收集患者血液樣本檢測EGFR外顯子19缺失，T790M和C797S突變的水平。聯合治療期間C797S突變的水平顯著降低，而EGFR外顯子19缺失和T790M突變穩定增加。

4.9291聯合MET抑製劑治療9291耐葯後伴發MET擴增的肺癌患者

推薦治療：MET基因的突變和擴增是EGFR突變肺癌患者使用9291後耐葯的重要機制之一，臨床推薦奧希替尼聯合MET抑製劑。比如克唑替尼，是第一類MET抑製劑，該葯同時還具有ALK、ROS1靶點。而當MET基因出現二次突變，如MET D1228N/H/V and Y1230H這4種位點突變時，就會對克唑替尼耐葯，繼而使用第二類MET抑製劑卡博替尼具有更好的抑制效果。

案例分享

患者，女性，44歲，IV期肺腺癌，伴有L858R突變，一線使用吉非替尼治療，進展後出現T790M突變，換用奧希替尼治療，無進展生存時間PFS達19個月，然後出現右腎上腺轉移進展而耐葯。第一次液體活檢揭示出MET基因擴增突變，伴有EGFR基L858R、T790M突變，所以採用奧希替尼聯合克唑替尼（250mg，每天兩次）治療，患者在肺部病灶獲得了部分緩解，ECOG評分從3分變為1分。3個月後CT掃描顯示疾病進展，右腎上腺病灶增大，雙側肺部和腹膜後淋巴結增多，伴有胸腔積液增加。第二次液體活檢揭示出MET基因出現獲得耐葯突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，伴有T790M突變，患者同意進行試驗性用藥，開始使用卡博替尼（XL184，每日80mg）聯合奧希替尼進行治療，聯合用藥獲得非常好的療效，一周後，患者的呼吸困難和不適的癥狀得到緩解，可以下床活動，體力也逐漸得到恢復。胸部X光片檢查顯示左側胸腔積液減少，雙側肺結節縮小。一個月後，胸部CT掃描疾病再次進展，第三次液體活檢發現D1228N突變，而其他三種突變消失，D1228N突變從44%增加到65%，導致卡博替尼的耐葯。

臨床招募：目前我司在開展MET抑製劑HQP8361治療MET突變全癌種的臨床試驗招募，如果您的既往基因檢測中顯示有MET基因的突變、擴增或是高表達，無論您是什麼癌種，都可以申請參加此項新試驗，您可以掃文末碼入群報名參加。

5.沃利替尼治療MET突變的肺癌患者

藥物介紹：沃利替尼是由阿斯利康與和記黃埔共同研發，一個高選擇性c-Met激酶小分子抑製劑，在多個MET驅動的腫瘤類型中顯示出較強的體外或體內抗腫瘤活性。

案例分享

患者WGZ，女，67歲。5月余前在醫院治療「糖尿病」時發現左上肺佔位。PET-CT（2017-12-8）檢查發現：左肺上葉尖後段軟組織結節代謝活躍，考慮肺癌；縱隔（4R、5、7區）及雙肺門多發腫大淋巴結代謝活躍，考慮轉移。查腦部增強CT未見明顯異常。患者長期抽煙（東北人），曾行冠狀動脈支架植入術。 CT引導下肺穿刺活檢病理（2017-12-11）診斷：肺腺癌 (T1cN3M0) IIIB期，於2017-12-14至2018-03-24行「培美曲塞+ 奈達鉑」方案化療5周期，定期複查評價為疾病穩定（SD）。基因檢測：攜帶MET基因14外顯子剪接位點突變。

於2018-04-28開始口服「沃利替尼」，2018-06-08複查CT提示腫瘤較前減小。以下兩圖中的上一行分別為沃利替尼治療前（2018-04-24）的CT 肺窗和縱隔窗，下一行分別是沃利替尼治療 6周後（2018-06-08）的CT肺窗和縱隔窗，可見腫瘤明顯縮小。

免疫治療篇

1.PD1單抗治療經治肺鱗癌患者

治療推薦：PD1用於經治肺鱗癌和肺腺癌的使用方法已獲得FDA的批准及臨床的廣泛應用。

案例分享

患者62歲老年男性，長期吸煙。2011年確診肺鱗癌，T4N2Mx，IIIB期。首先進行了同步放化療。1年後出現腦部轉移。給予多西他賽聯合卡鉑治療。2014年9月肺門淋巴結再次出現進展，開始使用厄洛替尼靶向治療。2015年4月PET-CT：雙邊肺結節(SUV 5)淋巴區域兩邊的隔膜(SUV 9.7)右腎上腺(SUV 12),左腎(SUV 5)肝結節(SUV 4.5),骨損傷(SUV 8)右小腦病變(SUV 10.6)，出現了全身的疾病爆發。2015年5月，醫生決定讓患者嘗試免疫治療，具體方案是：Nivolumab 3mg/kg，每2周1次。在接受opdivo治療8周期後，複查PET-CT顯示（見下右）：只有左肺門及縱膈還有代謝異常病灶，而且代謝率也降低很多，SUV值只有2.3，除此異常代謝轉移病灶都已消失。（幾乎達到了全部消失的情況。）腦MRI比較療效達到PR（PR即腫瘤縮小30%以上）。以下為患者治療過程中的影像學比較。病灶縮小明確。

試驗招募：目前我司在開展既往一線含鉑化療失敗的肺鱗癌患者的免疫治療試驗。有意向參加的患者儘快入組報名。

2.PD1單抗治療初治非小細胞肺癌患者

治療推薦：免疫治療目前在晚期肺癌患者的一線用藥，非常講究。並不是所有患者都適合一線用藥。目前建議PDL1高表達（至少＞50%）或TMB特別高的患者可以初治使用免疫。

案例分享

患者51歲男性，長期吸煙。CT發現胸部佔位，行手術治療，術後病理回報IVB期肺多形性癌。基因檢測報告顯示EGFR，ROS1以及ALK全陰性，TMB偏高。患者考慮無靶向藥物，同時TMB較高，接受了keytruda免疫治療。

如下圖：c和d是患者手術前圖，e為手術後圖。可見右上肺葉和右側肺門及雙側縱隔淋巴結腫大的空洞結節。F為keytruda治療3周期後的複查CT圖，可以觀察到右肺門和雙側縱隔淋巴結腫大和胸膜病灶減少。

試驗招募：目前我司在開展針對於初治非小細胞肺癌患者的免疫治療試驗。使用的藥物是阿斯利康廠家的PDL1單抗durvalumab。有意向參加的患者儘快入組報名。

3.免疫聯合放療治療

機理介紹：熟知免疫治療的醫患朋友應該了解，PD1在後線治療患者的有限率並沒有很出彩，20%不到。這對於整體患者人群來說還是十分低，因此有的研究者就進行了免疫與放化療的聯合來治療晚期經治患者。放化療可以在短時間內破壞癌巢釋放抗原激發免疫反應，同時也可控制局部進展快速或癥狀較重的患者。

案例介紹

64歲男性，長期吸煙，肺腺癌，化療及放療後出現局部複發及肝轉移，採用吉西他濱、長春瑞濱等二線治療，病情繼續進展。於此，主治醫師採用免疫聯合放療的方案，選取肝臟病灶中較活躍的一個病灶作為放射靶灶，在放療第一天後進行了ipilimumab靜脈輸液，下圖顯示了放療前後患者的病灶情況，後期幾乎完全消失。（左列為治療前，右列為治療後）

另一位肺癌患者，使用胸部放療聯合Keytruda治療，2個月後，部分腫瘤病灶已經縮小甚至消失。

試驗招募：目前我司在開展針對於初治非小細胞肺癌患者的免疫治療聯合化療試驗。有意向參加的患者儘快入組報名。

4.免疫治療小細胞肺癌

治療推薦：小細胞肺癌的免疫治療仍在努力探索中。在治療手段寥寥的小細胞領域免疫治療確實為此類患者提供新的希望。但是小細胞肺癌使用免疫治療時建議要不通過預測指標篩選一下，要麼進行聯合治療。

案例分享

患者77歲男性，確診左肺中央型小細胞肺癌（T2N3M0，Ⅲb期）。通過燃石OncoScreenTMj檢測panel顯示RB1陽性，丰度97.2%； TP53陽性，丰度96.4%其他突變如，TSC1突變、NOTCH1突變、PDGFRB突變等。TMB=33.75/Mb，很高！在此情況下進行了nivolumab免疫治療+EP方案化療。療效評價大PR。

試驗招募：目前針對初治小細胞肺癌及一線含鉑失敗的小細胞肺癌都有臨床試驗在開展，藥物為PD1+CTLA4單抗、PD1+阿帕替尼。有意向的患者速速入群報名。

5. 免疫聯TACE

同樣的治療機理也可以適用於其他聯合治療上。如對於具有肝轉移病灶的肺癌患者可以進行動脈栓塞化療聯合PD1，也可達到不錯的療效。

患者71歲老年女性，確診為廣泛期小細胞肺癌，肝可疑性轉移。接受了胸部放療及EP化療。後肝部出現新發轉移灶。大小8.4 x 6.0 x 7.1cm，胸部CT顯示縱膈淋巴結增大。隨後醫生針對肝部轉移病灶進行了動脈栓塞化療（碘油 25ml栓塞+注射化療藥物為順鉑 60ml）+全身的長春新鹼治療。患者直接出現了IV度的骨髓抑制，所有治療暫停。迫於患者較差的體質狀態，主治醫更改使用了AE少一點的opdivo進行用藥。在治療3次後，驚喜出現，患者所有病灶包括肝臟及肺部病灶都有縮小（見下圖）。後續複查病灶持續縮小，特別是肝臟病灶。緩解情況維持了長達15個月。