病例：重症肺炎一例，兇手會是「腺病毒」嗎？
作者丨內蒙古赤峰附屬醫院 宋雅飛 宮小慧
審核丨周密 朱越燕
病史介紹
一、基本情況
患者xxx，男，30歲。2018年2月25日因「發熱5天，咳嗽、咳痰、咽痛1天」入院。患者於5天前無明顯誘因出現發熱，最高體溫39.9℃，偶有寒戰，略感呼吸困難。當地醫院檢測支原體抗體IgG陽性，輸液治療（克林黴素）5天效果不明顯。入院1天前輕度咳嗽，咳少量白粘痰。
既往體健，無傳染病疫區接觸史，無吸煙、飲酒史，無冶遊性病史。
二、入院查體
入院查體：T 37.0℃，P 109次/分，R 22次/分，BP110/80mmHg。周身皮膚黏膜無黃染，無皮疹，口唇無發紺，咽充血，雙側扁桃體III度腫大，雙肺呼吸音較粗，未聞及明顯乾濕啰音及胸膜摩擦音，心率=脈率，律齊，各瓣膜無雜音。全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未及，雙下肢無水腫。
三、輔助檢查
血常規：白細胞6.36*109/L，中性粒細胞百分比82.8%，淋巴細胞百分比13.7%，單核細胞百分比3.3%。
急診降鈣素原1.28ng/ml。
急診生化尿素6.8mmol/L，肌酐108umol/L。
血氣分析吸氧4升/分，氧分壓59.1mmHg，二氧化碳分壓25.8mmHg，
胸片提示兩肺紋理增強，右肺下野見片狀密度增高影，右肺門結構亂，右膈面及肋膈角顯示不清，左側肋膈角欠銳利。胸部CT示右肺下葉大片狀密度增高影，局部實變，左肺下葉見淡片狀密度增高影。右側胸膜腔可見少量積液影。
四、入院診斷
1、大葉性肺炎 I型呼吸衰竭
2、急性扁桃體炎
五、診療經過及病情變化
2月25日根據社區獲得性肺炎經驗性抗炎，予「阿莫西林鈉舒巴坦鈉」1.5g Q12h +「甲磺酸左氧氟沙星」0.5g Qd抗炎，因患者血白細胞無明顯升高，考慮不除外病毒感染，予「磷酸奧司他韋顆粒」75mg 日兩次 抗病毒。同時予化痰、體位引流、吸氧等對症支持治療。
2月27日患者仍間斷髮熱，最高體溫及發熱間隔時間無明顯改善，咳痰量較前明顯增多，為黃粘痰及黃白色細泡沫樣痰，氣短加重，尿量減少。精神狀態較差，時有煩躁及恐懼感，予無創呼吸機輔助呼吸，患者配合較差。雙肺聽診仍無啰音。血常規+外周血塗片示白細胞5.03*109/L，外周血白細胞形態大致正常，中性粒細胞百分比8.1%。CRP174.0mg/L，血沉33mm/h，呼吸道病毒、支原體、衣原體陰性,艾滋+梅毒陰性,肝炎病毒陰性。血氣分析示吸氧濃度4升/分，氧分壓51.4mmHg，二氧化碳分壓24.3mmHg，轉入呼吸內科RICU。
2月28日病情無明顯好轉。床旁胸片示雙肺中下野瀰漫性斑片影，右側胸腔積液，患者指脈氧下降至71-82%，予氣管插管有創通氣，插管過程中有較多黃色稀薄分泌物自氣管插管湧出，氣管鏡下見主氣道及雙肺各葉段支氣管黏膜水腫，以左肺各葉段支氣管黏膜蒼白水腫明顯，可見稀薄黃褐色分泌物，右肺下葉外後基底段及左下葉背段均可見粘稠黃色分泌物。留標本送病原學檢測。調整抗生素為「比阿培南+大扶康+萬古黴素」，繼續「磷酸奧司他韋」抗病毒，「甲強龍」40mg靜脈注射以抑制炎症反應，同時增強機體應激備戰狀態。以及人免疫球蛋白支持治療。
患者氧合逐漸下降，炎性指標逐漸增高，3月3日複查胸片雙側病灶進展，雙側胸腔積液。予肺復張治療效果差。同時逐漸發展為多臟器衰竭。3月6日轉往ICU繼續治療。
3月7日患者仍間斷髮熱，鎮靜狀態，呼吸機輔助呼吸，吸痰為大量淡血性痰，量多，平均30分鐘吸痰一次，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及大量濕羅音，右肺下野呼吸音弱。吸氧濃度100%血氣分析示酸鹼度7.1，氧分壓52mmHg，二氧化碳分壓74.7mmHg，血常規示白細胞14.3*109/L，中性粒細胞百分比95.0%，繼續之前抗感染，同時予俯卧位通氣治療，床旁血濾，多巴胺維持血壓，監測CVP及其他對症支持治療。
3月11日患者病情進行性加重，多臟器衰竭難以糾正，最終死亡。
死亡診斷：
1、重症肺炎 急性呼吸窘迫綜合征 膿毒血症
2、多臟器功能衰竭
3、氣胸、皮下氣腫
住院期間患者多次血培養均為陰性，多次痰液及氣管鏡取標本
病原體檢測亦均為陰性，3月7日痰液培養出多耐葯的鮑曼不動桿菌（+++）。3月8日得到於3月6日氣管鏡下抽吸的患者深部痰液感染病原高通量基因檢測（二代測序）提示鮑曼不動桿菌檢出基因序列數較多，人類腺病毒B2基因序列數較多。
問題
1、該患者重症肺炎的病原體考慮什麼？
2、評價該患者抗菌藥物應用是否合理？
病情分析
1、該患者重症肺炎的病原體考慮什麼？
針對該患者致病病原體考慮病毒感染可能性大，更進一步考慮為腺病毒肺炎。分析如下：
患者起病時主要表現為發熱、咽痛、頭暈及四肢酸痛，咳嗽、咳痰較輕，起病癥狀類似「感冒」。
患者入院後完善一系列病原學檢查，包括痰塗片及培養、血培養、胸腔積液培養、肺泡灌洗液培養、支原體、衣原體及呼吸道病毒11項檢測均無陽性發現。
後患者痰液雖培養出泛耐葯的鮑曼不動桿菌，但考慮其與前期抗生素應用相關，不是原始致病菌。
患者病情進展極為兇猛，用常見致病菌難以解釋，且患者發病5天入院，很大程度上也錯失了抗病毒治療的最佳時期。
對於該患者痰液病原基因檢測提示鮑曼不動桿菌檢出基因序列數較多（檢出基因序列數為997），人類腺病毒B2基因序列數較多（檢出基因序列數為31）。鮑曼不動桿菌分析前面已經闡述，這樣人類腺病毒感染可能性相對大一些。
過去認為，重症腺病毒肺炎易發生於兒童及免疫缺陷成人。近年發現，非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎爆發及散發病例逐漸增多。腺病毒肺炎已逐漸成為社區獲得性肺炎（CAP）中的重要組成部分。非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎易發生於中青年男性，臨床特點沒有特異性，影像學表現與細菌性肺炎類似。早期識別並明確人腺病毒（HAdV）感染對於限制疾病傳播具有重要意義。對於中青年男性，在冬春季節出現類似流感的癥狀，影像學表現類似細菌性肺炎，但細菌培養陰性、應用抗生素治療無效的重症CAP 患者需警惕人腺病毒感染[1]。
針對病原學檢測方面。核酸檢測，尤其是PCR 技術，因具有高敏感性，在早期診斷中具有重要價值[2]。該患者基因檢測方法是基於高通量測序技術，對樣本中微生物核酸序列進行分析，通過與資料庫中已有微生物的核酸序列進行對比，從而對微生物進行鑒定。以往研究[2]發現，人腺病毒（HAdV）感染約佔CAP 的4.8%，在世界各地均有分布，一年四季均可發生。上世紀六七十年代，部分美國軍人因感染HAdV-B3 和HAdV-B7 而引起肺炎。2006年HAdV-B11 所致的腺病毒肺炎在我國山西省爆發流行。該患者痰液病原基因檢測提示人類腺病毒B2基因序列數較多，結合患者病史及腺病毒肺炎流行病學，考慮該患者為腺病毒肺炎可能性大。
2、評價該患者抗菌藥物應用是否合理？
初始抗菌藥物治療方案是否合理：重症肺炎患者應立即給予恰當的經驗性初始抗菌藥物治療，2016年國內CAP指南指出，需收住ICU的SCAP患者中，青壯年且無基礎疾病的患者中常見致病菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、軍團菌[3]。
指南推薦抗菌藥物方案應盡量覆蓋可能的致病菌，因此初始治療方案選用「阿莫西林鈉舒巴坦鈉+左氧氟沙星+磷酸奧司他韋」，就抗菌譜而言是合理的。
但指南中指出對於時間依賴性抗生素重症感染中可增加給葯頻次，延長靜脈滴注時間，或採取持續靜脈給葯可以增加藥物與致病菌接觸時間，所以對於給葯頻次可增加。病情惡化後及時更改抗生素為「比阿培南+萬古黴素+大扶康」進一步強化抗生素。
對於抗病毒治療。對於免疫抑制人群，靜脈應用西多福韋及免疫球蛋白可改善預後[1]，但目前尚無隨機對照試驗驗證西多福韋的有效性。
認識重症腺病毒肺炎
既往認為，腺病毒肺炎易發生於嬰幼兒及免疫缺陷成人。近年腺病毒肺炎發病率有升高趨勢。文獻報道的非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的爆發及散發病例逐漸增多。非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎病死率高。
一、病原學及傳播
人腺病毒（Human adenovirus，HAdV）是一種雙鏈無包膜的DNA 病毒。迄今為止，根據其生物及分子特徵，共發現 69 種不同血清型和七個不同組型。人腺病毒可通過飛沫、糞口途徑及接觸污染物傳播，因此早期診斷、及早治療並適當隔離感染人群顯得尤為重要。人腺病毒在人類皮膚上僅存活數小時，但可以在環境中長時間存活。人腺病毒無包膜，因此能夠抵抗脂溶性消毒劑，但易被高溫、高濃度酒精或含氯消毒劑滅活。
二、流行病學
研究發現，腺病毒感染占社區獲得性感染的4.8%，在世界各地均有分布，一年四季均可發生，但大多爆發流行發生於冬季和早春。上世紀六七十年代，部分美國軍人因感染HAdV-B3和HAdV-B7而引起肺炎。2001年，兩位非免疫缺陷的軍人因感染HAdV而導致嚴重的呼吸窘迫綜合征。 近年來，國內外開始出現非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的爆發流行。2006年3月—2006年4月間HAdV-B11所致的腺病毒肺炎在美國3個洲爆發流行，其中140人被確診為HAdV-B14感染，24人被收入ICU，9人死亡。HAdV-B55所致的腺病毒肺炎在我國（2006年）和新加坡（2005年）多次爆發流行。
三、致病機制
非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎的致病機制目前尚不明確。研究發現，腺病毒可與靶細胞的細胞受體相結合，從而引起炎症介質（白細胞介素及趨化因子）的表達及釋放。促炎細胞因子的過度釋放可引起組織損傷，進而導致器官功能障礙。不同類型的腺病毒可與不同類型受體結合，引發嚴重程度不同的呼吸道感染。
四、臨床特點
人腺病毒感染的臨床表現沒有特異性，隨宿主的年齡和免疫功能而異。與兒童HAdV 感染不同，成人人腺病毒感染常導致急性呼吸道疾病，一般具有自限性，一旦進展為重症肺炎死亡率極高。不同類型的腺病毒可與不同類型受體結合，引發嚴重程度不同的感染，各血清型的腺病毒肺炎臨床表現類似。
五、影像學表現
腺病毒肺炎的影像學表現以雙肺間質滲出為主。但近年來，越來越多腺病毒肺炎的影像學表現與細菌性肺炎類似。大部分患者表現為單葉滲出，其次為多葉滲出，僅有少數患者表現為間質滲出；81.8%患者可表現為實變。另外，重症腺病毒肺炎的影像學表現與病情嚴重程度相符。
六、病原學檢測
病原學檢測主要包括傳統的病毒培養、抗原檢測、免疫學方法的血清學檢測和分子生物學方法的核酸檢測等。病原體通常從患者口咽試子、咽喉分泌物、痰液、肺泡灌洗液、血液及各種活檢標本中分離。病毒培養是診斷的金標準，但因培養時間較長，不利於早期診斷。當腺病毒特異性IgM 抗體陽性或急性期與恢復期雙份腺病毒血清特異性IgG 抗體滴度升高4 倍或以上時，提示急性感染。核酸檢測，尤其是PCR 技術，因具有高敏感性，在早期診斷中具有重要價值。監測病毒載量可能幫助預測疾病嚴重程度及患者預後。
七、治療
非免疫缺陷成人重症腺病毒肺炎尚無有效的治療方法，主要以針對病原學治療及對症支持治療為主。儘管通過積極的對症支持治療，患者死亡率依然很高。
針對病原學：抗病毒治療。對於免疫抑制人群，靜脈應用西多福韋及免疫球蛋白可改善預後。但目前尚無隨機對照試驗驗證西多福韋的有效性。
對症支持治療： 機械通氣治療，體外膜肺氧合。對於進展為ARDS 的患者，無創正壓通氣及有創機械通氣失敗率很高，可能 ECMO 是更佳的選擇。
糖皮質激素：糖皮質激素有強烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1 等炎症介質的釋放，但其對免疫系統的抑制作用也很強，它可能導致機體免疫功能下降，對感染易感性增加，因此，對於重症肺炎患者輔助應用糖皮質激素仍存在爭議。早期輔助應用糖皮質激素可降低有創機械通氣和休克發生率、縮短病程、縮減CAP 的臨床穩定時間，但病死率變化不明顯[4-5]。
參考文獻：
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[4]Torres A，Sibila O，Ferrer M，et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe com? munity- acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical tria［J］. JAMA，2015，313（7）: 677-686.
[5]Blum CA，Nigro N，Briel M，et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community- acquired pneumonia: a multicen? tre，double- blind，randomised，placebo- controlled trial［J］. Lancet，2015，385（9977）: 1511-1518.
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