阿爾茲海默病的發生竟與胰島素有關係？

美國強生公司最近宣布，由於存在於一定的安全性問題，公司停止了一種新型阿爾茲海默病藥物的臨床試驗，這是繼多項大型臨床試驗宣布在治療阿爾茲海默病上並沒有效果的又一項失敗的臨床試驗。越來越多的失敗案例告誡我們似乎需要停下來思考一下我們是否找到了引發阿爾茲海默病的病因？

在對這種疾病第一次分析過程中，來自德國的醫生Alois Alzheimer通過研究發現，死於這種疾病的患者大腦中會發生一些奇怪的變化，他並未在年輕人的大腦中發現兩類蛋白質積累的狀況，即存在於腦細胞之間的斑塊（plaques）和腦細胞內部的纏結（tangles）。後期研究中，研究人員發現，由這種斑塊組成的蛋白質是一種澱粉樣蛋白（amyloid），而形成纏結的蛋白質則是tau蛋白，目前關於具體的結構研究人員仍然在爭論之中。

預警

從事阿爾茲海默病研究的科學家們認為不要著急下結論認為，這些蛋白質導致了疾病的發生。但很不幸的是，近些年來科學家們通過研究發現這些蛋白質的確能夠誘發阿爾茲海默病的發生。而其中一個問題是，在一個科學實驗中，如果這種理論是正確的話，研究人員就無法進行測試，也只有近些年來科學家們才開發出了相應的技術來檢測這些蛋白質到底能幹什麼，比如研究人員對遺傳工程化的小鼠進行研究發現，在其大腦中積累人類的澱粉樣蛋白或能讓其表現出輕微大腦損傷的癥狀，但製藥領域在很久之前就認為澱粉樣蛋白是誘發阿爾茲海默病的罪魁禍首，從那時候起研究人員就開始了尋找阿爾茲海默病療法的路了。

開發相關藥物的目的就是減少患者大腦中澱粉樣蛋白的水平，要麼通過減緩蛋白的形成速度，要麼就是從大腦中移除這些蛋白質，這兩種方法都經過了多次測試，而且還使用了不同的技術和藥物類型，然而這些試驗似乎都沒有顯示出任何治療效果，包括輝瑞製藥在內的一些大型製藥公司也都已經完全放棄了這一領域的研究。隨後又有一系列新型藥物在治療阿爾茲海默病上相繼失敗，原因可能是澱粉樣蛋白或許並不是誘發阿爾茲海默病的元兇，因此有些公司就將他們的靶點鎖定到tau蛋白上，有些製藥公司就推測，單一的蛋白質就是誘發阿爾茲海默病的罪魁禍首。

有前景的新方法

或許我們需要重新思考一下阿爾茲海默病了，其中一種方法就是尋找能增加這種疾病發病風險基因，然而這種方法的問題就是研究人員找到的基因很少，而且可以說是非常罕見的，阿爾茲海默病似乎並不會是由基因突變所誘發，因此這種方法或許並不會闡明隱藏在疾病發生背後的機制。

另外一種選擇就是尋找個體患阿爾茲海默病的風險因素，其中一種因素就是2型糖尿病，很明顯，糖尿病和阿爾茲海默病有很大的不同，那麼二者的關係又是什麼呢？在糖尿病患者中，胰島素並不能有效控制機體的血糖水平，但胰島素不僅僅是控制血糖，其還能作為一種生長因子發揮功能，神經元細胞就依賴於生長因子，而且如果無法獲取足夠生長因子的話，神經元細胞就會死亡。

大腦中胰島素生長因子的效應的缺失似乎會讓神經元細胞對壓力變得敏感，而且也會降低大腦修復神經元的能力。當研究人員對來自已故阿爾茲海默病患者的大腦組織進行分析後，他們發現，這些患者機體的胰島素已經失去了作為生長因子的作用，甚至在一些非糖尿病患者的體內也是如此，觀察性的研究表明，糖尿病藥物或許能作為治療阿爾茲海默病患者的有效療法，而且在有些臨床試驗中研究人員也已經在動物實驗中取得了一些令人印象深刻的研究成果。

在對帕金森疾病的動物模型進行藥物測試後，研究人員也發現了讓人印象非常深刻的效應，而且兩項在帕金森疾病患者機體中進行的臨床試驗中研究者發現了這些藥物所表現出的保護性效應。在一項初步研究中，研究人員發現，接受帕金森疾病療法的患者病情迅速惡化了，然而接受糖尿病藥物治療的患者兩年以來病情都沒有變化。而在另外一項臨床試驗中，研究者進行了為期12個月的研究後發現，藥物治療組患者的病情並未發生惡化。

在臨床試驗中觀察患者大腦中出現的任何保護性效應或許是一種全新的結果，而且這也支持了一種新的研究理論，即阿爾茲海默病和帕金森疾病的發病部分上是由於患者大腦中缺少生長因子的活性而致；這些新型理論或將幫助研究人員有效闡明上述疾病發生的分子機制，同時也能幫助研究人員後期開發有效治療帕金森疾病和阿爾茲海默病的有效療法。

參考資料：

【1】Janssen pulls plug on Alzheimer』s candidate

【2】Alois Alzheimer

【3】APP mouse models for Alzheimer"s disease preclinical studies

【4】Genetics of Alzheimer』s Disease

【5】Epidemiology of Alzheimer Disease

【6】Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer』s disease patients is associated with IGF-1 resistance， IRS-1 dysregulation， and cognitive decline

【7】Novel dual GLP-1/GIP receptor agonists show neuroprotective effects in Alzheimer"s and Parkinson"s disease models.

【8】Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson"s disease： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial.

【9】Alzheimer』s disease： why insulin is a new suspect

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