緩釋製劑——滲透泵技術解析
概要
滲透泵技術是緩控釋中難度較高的一類技術，由於處方工藝設計的特殊性，在工業化生產過程中也需要相對高級的設備。然事物總具有兩面性，一旦完成該類技術的經驗積累以及硬體需求該類技術也可形成獨特的市場競爭力。本文僅從技術角度簡單敘述滲透泵片開發的基礎。
滲透泵技術最基本的藥物釋放過程
1. 水分通過半透膜滲入片芯
2. 片芯水化或藥物溶解
3. 藥物通過孔道推出釋放
與此同時藥物釋放速率可簡單總結為：dm/dt=A/h*Lp*△p*Cs
A:滲透表面積；h:包衣膜厚度；Lp：包衣膜通透性；△p膜內外滲透壓差；Cs:膜內藥物溶解濃度或藥物固含量分散濃度
滲透泵釋葯模型選擇
滲透泵可將易溶解和難溶解化合物均設計為緩釋製劑，基於兩類化合的溶解性差異可設計成不同的滲透泵片芯結構。
對於溶解度較好的化合物而言，可設計為API+滲透壓活性物質製備片芯，進行CA包衣進而進行激光打孔。
對於難容性化合物而言，可設計為API+滲透壓活性物質+助推劑製備片芯（對於pH溶解依賴的化合物也可加入pH調節劑），進行CA包衣進而進行激光打孔。
影響藥物釋放的因素
基於上述釋放機理的理解以及模型的理解，藥物釋放影響因素主要從以下幾點說明，
其一：滲透表面積（Ａ）對釋放的影響
滲透表面積主要依賴與片芯外觀的設計，不同外觀設計可以形成製劑在體內不同的介質接觸面積，並且不同的外觀可形成不同的稜角結構，滲透泵應盡量避免形成明顯稜角的外觀設計。
其二：包衣膜厚度（ｈ）對釋放的影響
水分滲入速度直接決定了藥物溶解速度以及助推層溶脹速度，而包衣膜厚度顯著影響水分滲透能力，包衣膜越厚阻力就越大，即溶出會減慢。儘管厚度影響了水分的滲入，但是適宜的厚度是維持滲透泵物理穩定性的重要前提。
其三：包衣膜通透性（Ｌｐ）對釋放的影響
包衣膜通透性直接影響水分滲入的難易程度，通透性越高水分滲入通路越通暢，進而也會提高藥物釋放。實際研發過程中可根據釋放要求加入不同種類致孔劑或選擇不同型號的包衣膜材料來調控水分滲入通路的通透性。
其四：膜內外滲透壓差（△ｐ）對釋放的影響
膜內外滲透壓差是水分滲透的最核心原因，若不存在膜內外滲透性差水分即不會滲入片芯之內，釋放就會變成最基礎的溶解釋放機制。故而在滲透泵緩釋製劑的片芯設計中兩種關鍵物料不能少，滲透壓活性物質和溶脹劑（難容藥物），常用滲透壓活性物質為無機鹽類和糖類（滲透能力：氯化鈉＞乳糖＞甘露醇），常用的溶脹劑亦為親水性溶脹或崩解材料例如PVPP,PEO等；
其五：膜內藥物溶解度（Ｃｓ）或藥物固含量分散濃度
對於在飽和溶解度限度之內的不同規格而言，Cs亦會存在線性關係，這種線性關係是保證藥物體外溶出釋放相似的重要前提。對與難容性藥物而言，膜內主要是藥物溶解+分散的過程，在不存在增溶技術的前提下藥物的釋放與推動層推出藥物接觸的環境相關。
其六：激光打孔孔徑（Ｄ）對釋放的影響
激光打孔尺寸影響藥物排除膜外的能力，然而該排除速度缺不受該孔徑的直接影響而是受制於推動層推動速度。但若孔徑太大則影響水分滲透速度。故而尺寸根據實際情況而定，一般在幾百微米不等。
滲透泵技術難點：
綜上所述可知，滲透泵製劑是由片芯設計、包衣設計、激光打孔設計綜合影響的製劑技術不同於速釋技術的片芯設計以及膜控緩釋的包衣設計。故而面對該類劑型的開放需要技術人員從多角度出發尋求CMAs以及CPP進而獲得適當的控制區間。
滲透泵技術作為一種調節釋放的緩釋技術可以很好的控制藥物在體內緩慢釋放，然而由於釋放膜控的固定性，在體內過程中或可發生因接觸面局部濃度過高的不良反應以及存在堵塞進而影響釋放的風險。
已上市滲透泵技術產品（節選自藥物傳遞系統）
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