SGLT抑製劑賽道爭奪戰：賽諾菲/Lexicon想「出線」 各路對手有點慌……
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鈉葡萄糖協同轉運蛋白抑製劑（SGLTi）已經在2型糖尿病市場取得了成功。但隨著這一領域日益擁擠，各大製藥巨頭正在尋找機會開闢新的疆土，而1型糖尿病無疑將成為下一個前沿陣地，目前至少已有3支隊伍進入該領域，包括賽諾菲/lexicon、阿斯利康、勃林格殷格翰（BI）/禮來。
在近日召開的2018年美國糖尿病協會年會上，賽諾菲/Lexicon公布了其SGLT1/2抑製劑Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）治療1型糖尿病的最新數據，阿斯利康也公布了其SGLT2抑製劑Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）治療1型糖尿病的最新數據。目前，在療效方面，這2種藥物似乎沒有什麼區別，但投資者無疑會注意到一個潛在的令人討厭的副作用——酮症酸中毒（見下表）。
此前公布的24周數據顯示，Farxiga可能會降低酮症酸中毒的風險，這是一種糖尿病併發症，也與SGLT2抑製劑有關。然而，在上周末公布的長期結果引發了人們對這一問題的懷疑。這2個藥物項目現在看起來具有相似的酮症酸中毒發生率。
目前，Zynquista和Farxiga都正在測試聯合胰島素用於單獨胰島素治療血糖水平控制不佳的1型糖尿病患者。去年報告的來自Zynquista的研究inTandem1和inTandem2以及Farxiga的研究Depict-1的24周數據顯示，所有研究均在第24周時間點達到了HbA1c變化的主要終點。
52周數據
在ADA2018上，賽諾菲/Lexicon呈現了inTandem1和inTandem2的52周數據，阿斯利康也呈現了Depict-1的52周數據，同時也呈現了另一項研究Depict-2的24周數據。採用HbA1c評價，2種藥物的療效在治療的一年內均得到了維持。但對於阿斯利康比較擔憂的是，酮症酸中毒的發病率在Depict-1研究中隨時間延長卻增加了；而在24周數據讀取時，安慰劑校正的酮症酸中毒發生率低於1%。
不過，投行Stifel分析師指出，Depict-1研究中報告的酮症酸中毒的方式可能對Farxiga有利，該研究中只記錄了「明確的」酮症酸中毒，而Zynquista的2個研究中測定了「確定」和「可能」的酮症酸中毒事件。此外，Depict-1研究包括了更多的具有更大酮症酸中毒風險的難治性患者，這使得跨試驗比較更加棘手。而一直以來，跨試驗比較在任何情況下都應該謹慎對待。
儘管如此，數據表明，在酮症酸中毒副作用方面，Zynquista在最壞的情況下也可能只是與Farxiga一樣，最好的情況下也只是現在略微佔優勢。Zynquista已被授權給賽諾菲，該葯很可能會是登錄1型糖尿病市場的首個SGLT抑製劑，FDA預計將在明年3月份作出審批決定。
此外，賽諾菲/Lexicon也正在評估Zynquista治療2型糖尿病，目前處於III期臨床。但根據EvaluatePharma的共識，Zynquista預計在2024年的銷售額將達到10億美元，其中1型糖尿病市場貢獻接近8億美元。
歐洲市場展望
另一方，阿斯利康也計劃在今年下半年向美國FDA提交Farxiga治療1型糖尿病的申請，在歐洲市場，該適應症正在接受EMA的審查。Farxiga已經被批准治療2型糖尿病，根據EvaluatePharma共識，該葯在2024年預計銷售額為23億美元，全部來自2型糖尿病市場。
Stifel指出，儘管如此，Farxiga已經被標籤外用藥治療1型糖尿病。即使Zynquista將率先進入1型糖尿病市場，Farxiga的標籤外用藥也會給賽諾菲/Lexicon帶來些麻煩。
在1型糖尿病臨床試驗中獲得滿意數據後，賽諾菲/Lexicon很希望能獨佔該市場一段時間。但是，鑒於目前來看相似的療效和安全性，其他SGLT2生產商也可能會鉚足勁進軍1型糖尿病領域。
禮來/BI來勢猛
就在最近，BI/禮來聯盟公布了SGLT2抑製劑類降糖葯Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）治療1型糖尿病的III期臨床項目EASE中2個隨機對照研究（EASE-2研究為52周，EASE-3研究為26周）的結果，這2個研究均評估了Jardiance聯合胰島素治療1型糖尿病，主要終點均定義為治療26周後安慰劑校正的A1C相對基線的變化，結果顯示，評估的所有劑量Jardiance（2.5mg、10mg、25mg）均達到了主要終點。
這2個研究中，Jardiance的安全性大體上與先前報道的Jardiance安全性一致。判定為糖尿病酮症酸中毒事件的數量方面，2.5mg劑量組與安慰劑組相當，但在10mg劑量組和25mg劑量組高於安慰劑組。
BI/禮來計劃在今年10月4日在德國柏林召開的歐洲糖尿病研究協會年會上公布III期項目EASE的全部結果。因此，在詳細數據公布之前，還很難比較Jardiance與賽諾菲/Lexicon的Zynquista以及阿斯利康的Farxiga的療效及酮症酸中毒事件方面的差異。
不過，在治療2型糖尿病方面，Jardiance已經在商業上獲得了十足的增長勢頭。在今年第一季度，禮來記錄的銷售額就達到了1.51億美元，比去年同期相比增長了一倍多。而BI在2017年記錄的銷售額達到了12億美元，該公司還聲稱Jardiance是處方率最高的SGLT2抑製劑。
Jardiance正與阿斯利康的Farxiga和強生的Invokana（canagliflozin，卡格列凈）展開激烈競爭。根據投資公司Coven的數據，Jardiance在這3種藥物中擁有新品牌處方的40%份額。
得益於FDA批准的降低心血管事件風險方面的擴展適應症，目前，Jardiance的市場份額正在穩步上升。根據EvaluatePharma共識預測，Jardiance在2024年將成為全球第三大暢銷糖尿病藥物，同時也是最暢銷的SGLT抑製劑，年銷售額將達到35.1億美元。
目前，禮來和BI正在積極推進Jardiance治療1型糖尿病，該葯的市場競爭力不容小覷。另外，強生也正在開發Invokana用於1型糖尿病，儘管仍落後其他巨頭一大截。可以預見的是，隨著更多巨頭的湧入，未來1型糖尿病治療市場將愈發充滿火藥味。（新浪醫藥編譯/newborn）
文章參考來源：
1、Jardiance shows potential in type 1 diabetes, clearing Phase 3 tests
2、ADA – Lexicon and Astra』s oral drugs face off in type 1 diabetes
2018
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