王子蓮教授談：雙胎妊娠宮縮抑製藥物的選擇
編者按
隨著輔助生殖技術的發展，雙胎妊娠早產成為一個世界性的衛生問題，雙胎的早產率超過50%，產前需要應用宮縮抑製劑的幾率遠高於單胎。我國早在2014年就發布了《早產臨床診斷與治療指南》，距現在已經四年時間，國內一直在規範早產診治的臨床過程，2016年我國發表了《雙胎妊娠臨床處理指南》，在指南第一部分中對宮縮抑製劑預防雙胎妊娠早產的發生做了專家觀點推薦：與單胎妊娠類似，雙胎妊娠中宮縮抑製劑的應用可以在較短時間內延長孕周，以爭取促胎肺成熟及宮內轉運的時機（推薦等級B）。鑒於雙胎妊娠早產風險高、使用宮縮抑製劑的幾率增加，但不能盲目應用宮縮抑製劑，應該根據患者情況進行個體化用藥。
早產的診斷
1、早產臨產：凡妊娠滿28周不滿37周，出現規律宮縮（指每20分鐘4次或60分鐘內8次），同時宮頸管進行性縮短（宮頸縮短≥80%），伴有宮口擴張；
2、先兆早產：凡妊娠滿28周不滿37周，出現規律宮縮（指每20分鐘4次或60分鐘內8次），宮頸尚未擴張，而經陰道超聲測量宮頸管長度≤20mm。
早產治療——宮縮抑製劑
應用宮縮抑製劑的目的是防止即刻早產，完成促胎肺成熟治療，為轉運孕婦到有早產兒搶救條件的醫院分娩贏得時間。一般應用於延長孕周對母兒有益的先兆早產（規律宮縮， 陰道超聲測量CL＜20mm，動態監測CL有變化）或早產臨產。臨床上常用的抑制宮縮的藥物主要有以下幾種：1、阿托西班；2、β2腎上腺素受體激動劑；3、前列腺素合成酶抑製劑；4、鈣通道阻滯劑；5、硫酸鎂。其中前四種稱為宮縮抑製劑，而硫酸鎂不屬於宮縮抑製劑。鈣通道阻滯劑、β2腎上腺素受體激動劑、前列腺素合成酶抑製劑屬於一線用藥，催產素受體拮抗劑--阿托西班由於價格原因，屬於二線用藥。宮縮抑製劑建議持續應用48h（I級A），超過48小時的持續用藥不能明顯降低早產率，但明顯增加藥物不良反應，故不推薦48h後的持續宮縮抑製劑治療。因2種或以上宮縮抑製劑聯合應用可能增加不良反應的發生，應盡量避免聯合應用。
鈣通道阻滯劑——硝苯地平
硝苯地平的作用機制是抑制鈣離子通過平滑肌細胞膜上的鈣通道重吸收，抑制子宮平滑肌興奮性收縮。能降低7天內發生早產的24%，孕34周前發生早產的17%，減少呼吸窘迫綜合征37%，壞死性小腸炎79%，腦室周圍出血41%。用法一般建議口服，劑量尚無一致看法，RCOG指南推薦起始劑量為20mg口服，然後每次10-20mg，每天3-4次，根據宮縮情況調整，可持續48h。服藥中注意觀察血壓，以防止血壓過低。
前列腺素抑製劑——吲哚美辛
吲哚美辛的作用機製為抑制環氧合酶，減少花生四烯酸轉化成前列腺素，從而抑制子宮收縮，能明顯降低48h與7d內發生的早產，也能降低妊娠37周內的早產，主要用於妊娠32周以前的早產，起始劑量為50--100mg，經陰道或直腸給葯，也可口服，然後每6小時給25mg，可維持48h。在母體方面的副作用主要有噁心、胃酸反流、胃炎等。胎兒方面副作用為32周以後使用可能引起胎兒動脈導管提前關閉，減少胎兒腎血流量而使羊水減少。因此，妊娠32周以後用藥，需要監測羊水量和胎兒動脈導管寬度。禁忌症為孕婦血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、有對阿司匹林過敏的哮喘病史等。
β2腎上腺素受體激動劑——利托君
利托君的作用機制是與子宮平滑肌細胞膜上的β2腎上腺素能受體結合，升高c-AMP水平，抑制平滑肌收縮。可降低48小時內早產的37%，7d發生早產的33%，但不一定能降低新生兒呼吸窘迫綜合徵發病率和圍產兒死亡率。利托君的起始劑量50-100ug/min靜脈點滴，每10分鐘可增加劑量50ug/min，至宮縮停止，最大劑量不超過350ug/min，共48h。使用過程中應密切觀察孕婦心率和主訴，如心率超過120次/分，或訴心前區疼痛則應停止使用。利托君在母體方面的副作用主要有噁心、頭痛、鼻塞、低血鉀、心動過速、胸痛、氣短、高血糖、水腫，偶有心肌缺血等；在胎兒及新生兒方面主要有心動過速、低血鉀、低血糖、低血壓、高膽紅素、偶有腦室周圍出血等。禁忌症為母親心臟病、心律不齊、糖尿病控制不滿意、甲狀腺功能亢進者。
縮宮素受體拮抗劑——阿托西班
阿托西班的作用機製為選擇性縮宮素受體拮抗劑，競爭性結合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，使縮宮素興奮子宮平滑肌的作用減弱。三階段連續給葯：第一階段(一分鐘）：以初始計量靜脈推注0.9ml：6.75mg溶液，一分鐘內推完；第二階段（3小時）：高劑量，立刻靜脈滴注稀釋液，輸注速度為24ml/h，相當於300ug/min，共3小時；第三階段（16小時）：低劑量，繼續靜脈滴注稀釋液，輸注速度為8ml/h，相當於100ug/min，共16小時。如有必要可維持低劑量滴注至48小時或重複使用。副作用輕微，無明顯禁忌症，但價格較貴。
美國婦產科醫師協會2014年關於多胎妊娠的指南中提到，多胎妊娠延長孕周的措施有預防性宮頸環扎、住院、卧床休息、預防性應用宮縮抑製劑、預防性使用宮頸托等，但這些措施未被證實可以減少新生兒的併發症和死亡率。預防性使用宮縮抑製劑對多胎妊娠無效（沒有降低早產風險或改善新生兒結局）；對多胎早產可抑制宮縮，但增加肺水腫等母體併發症的風險。口服β2受體激動劑，沒有減少雙胎早產、低出生體重和新生兒死亡率，增加心臟負擔，GDM風險增加，延長β2受體激動劑使用時間，增加母體心血管不良事件風險。因此，對於多胎妊娠，不建議預防性使用宮縮抑製劑。雙胎妊娠出現先兆早產或早產臨產，可以應用宮縮抑製劑，延長孕周，促胎肺成熟，主要為鈣通道阻滯劑和吲哚美辛，為一線用藥。由於雙胎妊娠母體心臟負擔過重，β2受體激動劑由於其心血管方面的副作用，不做為一線用藥。由於硫酸鎂對胎兒神經系統具有保護作用，可以減少存活嬰兒腦癱的風險及嚴重程度，32周以前的早產，在胎兒即將出生24-48小時內可使用硫酸鎂。
我國於2016年發表了《雙胎妊娠臨床處理指南》也指出多個薈萃分析表明，無論單胎還是雙胎，對孕＜32周早產孕婦應用硫酸鎂具有胎兒神經保護作用，可降低新生兒腦性癱瘓的發生率，關於硫酸鎂的應用時機，具體應用劑量，需要根據患者的宮縮情況、治療目的及母胎監測情況制定個體化方案。
早產的治療——硫酸鎂
目前硫酸鎂在國內長期作為宮縮抑製劑使用，尤其在基層醫院。臨床觀察，硫酸鎂可以抑制宮縮，但往往不能連續使用。目前觀點認為硫酸鎂是一種胎兒中樞神經系統保護劑（I級A），能降低早產兒的腦癱風險，減輕妊娠32周早產兒的腦癱嚴重程度，但其用法尚未統一。ACOG推薦對產前子癇和子癇患者，＜32周的早產應用硫酸鎂，時間不超過48h；SOGC推薦孕32周前早產臨產，宮口擴張後用藥，負荷劑量4.0g靜脈點滴，30分鐘內滴完，然後以1g/h維持至分娩；我國指南推薦硫酸鎂應用前及使用過程中應檢測呼吸、膝反射、尿量（同妊娠期高血壓疾病），24h總量不超過30g，禁忌症為肌無力、腎功能衰竭等。推薦妊娠32周前應用、時間不超過48小時，因長期應用硫酸鎂可能引起胎兒股骨脫鈣，造成新生兒骨折。
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