比注射器還厲害-蚊子唾液誘發免疫應答

蚊子肆虐的季節轉眼就到了，以蚊子叮咬為媒介的疾病傳播風險也隨之升高。蚊子還可能加重這些傳染病的病情，研究人員認為蚊子的唾液在這一過程中起到了促進作用。來自貝勒醫學院的一個研究團隊以蚊子唾液為單一變數深入探究了其作用，發現在動物模型中，蚊子唾液出人意料地可以激發多種免疫應答。研究成果為制定預防蚊子傳播疾病的策略提供了機會。研究成果發表在了PLOS Neglected Tropical Diseases雜誌上。

飽餐一頓後的埃及伊蚊。

圖片來源：R. Rico-Hesse實驗室

「世界上有數十億人暴露於蚊子傳播的疾病中，其中許多疾病還沒有有效的治療手段。」研究的通訊作者，貝勒醫學院分子病毒學和微生物學教授Rebecca Rico-Hesse醫生說，「我的實驗室的興趣之一是登革熱的發生髮展，登革熱是由埃及伊蚊傳播的登革病毒引起的（疾病）。」

世界衛生組織估計，每年有1億登革病毒感染者，2萬2千人死於登革熱，其中絕大部分為兒童。根據疾病預防控制中心的統計，超過三分之一的世界人口生活在登革病毒感染高危地區，因此登革病毒成為了熱帶和亞熱帶地區人口的主要疾病和死亡原因。

「研究登革熱的限制之一在於登革病毒只會引起人類發病，因此無法使用其他動物模型研究該疾病的預防和治療措施。」 Rico-Hesse說，「為了克服這一困難，我們使用了具備人類免疫系統的小鼠模型。」

這一「人源化小鼠模型」由一種天生無免疫系統的小鼠製備而來，由其他研究團隊研發。這些免疫系統嚴重缺陷的小鼠體內接種人類幹細胞，再由人類幹細胞分化為人類免疫系統的組成細胞，從而建成一個人源化的動物模型。Rico-Hesse和她的同事們可以藉此模型研究影響登革熱病程的因素。

「2012年，我們證實了這些人源化小鼠分別經過蚊子叮咬感染和注射器注射登革病毒後，發現疾病的發生進程顯著不同。」Rico-Hesse說，「重要的是，與注射器病毒感染病毒的小鼠相比，因蚊子叮咬而感染登革病毒的小鼠的癥狀與人類患病癥狀更加相像。因蚊子叮咬而患登革熱的小鼠皮膚出現的紅疹更多，發熱更明顯，還有其他與人類登革熱表現相似的特徵。」

上述觀察說明蚊子叮咬不僅僅像注射器一樣只是把病毒輸入動物體內。蚊子的唾液似乎對疾病的發展起到了重要的作用，促使Rico-Hesse和同事們進一步探究了其作用。他們首先確認了不攜帶病毒的蚊子叮咬後對人源化小鼠免疫系統的影響。

為了確認不攜帶病毒的蚊子的唾液對人源化小鼠的影響，研究人員將人源化小鼠麻醉，讓4隻攜帶病毒的蚊子叮咬小鼠的足墊。

在蚊子叮咬小鼠後的第6小時、24小時和7天，研究人員收集其血樣和其他組織樣本，檢測調節免疫應答的細胞因子水平，以及不同類型免疫細胞的數量和活性。他們將檢測結果與未被蚊子叮咬的人源化小鼠的檢測結果進行對比。

為了進行上述檢測，研究人員採用了高靈敏度的技術——用流式細胞術進行免疫細胞分析，用多路復用珠細胞因子分析陣列檢測細胞因子，從而可以極其詳盡地對免疫應答的眾多細節進行了分析。而經過上述分析後得出了驚人結果。

「我們發現，蚊子的唾液引起了許多複雜的超出我們預期的免疫應答。」該研究共同作者，貝勒和得克薩斯州兒童醫院兒科助理教授Silke Paust博士說，「例如，免疫細胞應答水平和細胞因子水平都收到了影響。我們觀察到通常參與抗病毒免疫應答的Th1細胞（T helper cells 1）和與過敏反應有關的Th2細胞（T helper cells 2）都發生了活化。」

在各個時間點，其他類型免疫細胞活性也發生了增強或減弱。總體來說，研究人員發現了蚊子唾液單獨引起長期（最多持續到被叮咬第7天後）發生於多類型組織，包括血液、皮膚和骨髓中的免疫應答的證據。

「（蚊子唾液引起的）免疫應答的類型之多樣化是最令我震驚的，因為這一過程中沒有任何類型的致病原的實際感染的發生。」貝勒醫學院的丹·鄧肯綜合癌症中心的一名成員Paust說，「研究結果證明蚊子唾液中的成分可以調節人源化小鼠的免疫應答。」

研究人員會將繼續深入研究，探究蚊子唾液所含的100多種蛋白質中的哪些種類介導了其對免疫系統的上述效應，或哪些成分增強了病毒的毒性。確認這些蛋白的作用有助於制定阻止登革熱，以及其他由埃及伊蚊傳播的病毒疾病，如寨卡病毒、基孔肯亞病毒和黃熱病毒傳播的策略。

「我們希望，我們的工作可以激勵人們對該領域進行更多研究，利用我們對蚊子唾液調控免疫系統作用機制的研究結果建立旨在治療的長期目標。」Paust說。

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