人類DNA中重複了50萬次的神秘「跳躍基因」，有什麼用？｜Cell 論文推薦

本文轉自科研圈

這種基因片段占我們基因組的 17%，但科學家們才剛剛開始了解它的功能。

作者 Sarah Zhang

翻譯 小勺

審校 阿金

正在分裂的細胞中藍色標記的 DNA（圖片來源：科學照片庫）

多年來，加利福尼亞大學舊金山分校的發育生物學家 Miguel Ramalho-Santos 一直試圖說服其實驗室的研究人員去研究他個人認為很不尋常的 DNA 片段： LINE1。它在人類基因組中重複了50萬次，幾乎佔了每個細胞中 DNA 的1/5。但沒人想研究它。Ramalho-Santos 說：「這是實驗室里大家都在傳的一個笑話。」

這可能與 LINE1的名聲有關。「人們稱之為垃圾 DNA、基因組寄生蟲。」Ramalho-Santos 說。LINE1 像其他轉座子（或「跳躍基因」）一樣，具有不尋常能力，能夠複製自身，並隨機插入基因組的任意位置。遺傳學家傾向於關注 LINE 1插錯地方的情況，這會導致癌症或遺傳病症（如血友病）。但 Ramalho-Santos 懷疑 LINE1有更多值得關注的地方。如果 LINE1 最好也只是無害，最壞則是有害的，為什麼它會在人類基因組中一直大量存在著呢？

Ramalho-Santos 和其他人發現，LINE1在胚胎髮育過程中特別活躍，直覺告訴他，該片段實際上在協調胚胎細胞的發育過程中起關鍵的作用。

他開始到處做實驗，偶爾「煩擾」實驗室一個研究人員幫忙分析。Ramalho-Santos 說：「他們都認為這有點瘋狂。」直到 Michelle Perchard 作為博士後加入實驗室，他才最終找到了能認真參與 LINE1項目的人。「我想我從實驗室其他人那裡看到了奇怪的表情。」Percharde 笑著回憶道。

但實驗開始取得進展。至關重要的是，Ramalho-Santos 和 Percharde 找到了在小鼠胚胎中關閉 LINE1表達的方法。DNA 存儲著生命的密碼，但是為了讀取它，細胞必須首先將 DNA 序列轉錄成相關的 RNA 分子。當團隊使LINE1的 RNA 失效時，胚胎在受精卵首次分裂後，就被停留在了雙細胞階段。沒有LINE1，胚胎停止了發育。

Ramalho-Santos 認為，LINE1的 RNA 就像分子「膠水」，將一批分子集結到一起，終止雙細胞階段，將胚胎推入到下一個發育階段。它能使一種在雙細胞階段活躍的 Dux 基因失活。

在過去的幾年中，其他研究小組無意中發現了 LINE1在早期小鼠胚胎和腦細胞中可能的作用，但是沒有過硬的證據。「直到最近，這種研究一直難以捉摸。」南達科他州州立大學的 LINE1研究者 Wenfeng An 說，「我認為這（Ramalho-Santos 的研究結果）是我們一直在等待的東西。這是一項開創性的研究。」

然而，LINE1複製自身的能力似乎與其在胚胎髮育中的角色無關。當 Percharde 特異性阻斷 LINE1插入基因組時，胚胎幹細胞看起來未受影響。也許胚胎中的細胞能製造 LINE1的 RNA，同時也能防止其在基因組中的做潛在有害的「跳躍」。但是，成千上萬的 LINE1拷貝中，每一個都被實際用來調節胚胎髮育是不太可能的。

下一步顯然是研究人類細胞中的 LINE1，它占人類基因組的17%。小鼠和人之間存在差異，但 LINE1在幾乎所有哺乳動物的基因組中都大量存在。其他轉座子（也曾認為垃圾 DNA）在人類細胞的發育過程中也起著關鍵作用。「垃圾中有很多寶藏。」同樣研究 LINE1的斯坦福大學的發育生物學家 Joanna Wysocka 如是說。

現在，Ramalho-Santos 可能更容易說服學生去研究他最喜愛，也是被被低估的 DNA 片段了。

原文鏈接：

https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/06/line1-jumping-gene/563354/

論文信息

[論文題目] ALINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity

[論文作者]Miguel Ramalho-Santos, Michelle Percharde, et al.

[發表刊物] Cell

[發表時間]2018.06.21

[論文鏈接] https://www.cell.com/cell/comments/S0092-8674(18)30655-X

[論文編號] https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.043

[論文摘要] Transposable elements represent nearlyhalf of mammalian genomes and are generally described as parasites, or 「junkDNA.」 The LINE1 retrotransposon is the most abundant class and is thought to bedeleterious for cells, yet it is paradoxically highly expressed during earlydevelopment. Here, we report that LINE1 plays essential roles in mouseembryonic stem cells (ESCs) and pre-implantation embryos. In ESCs, LINE1 actsas a nuclear RNA scaffold that recruits Nucleolin and Kap1/Trim28 torepress Dux, the master activator of a transcriptional programspecific to the 2-cell embryo. In parallel, LINE1 RNA mediates binding ofNucleolin and Kap1 to rDNA, promoting rRNA synthesis and ESC self-renewal. Inembryos, LINE1 RNA is required for Dux silencing, synthesisof rRNA, and exit from the 2-cell stage. The results reveal an essential partnershipbetween LINE1 RNA, Nucleolin, Kap1, and peri-nucleolar chromatin in theregulation of transcription, developmental potency, and ESC self-renewal.

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