科學家揭示過敏性疾病調控新機制

2018年6月20日，清華大學醫學院劉雲才課題組在《Nature Immunology》期刊發表論文，揭示了蛋白質泛素化通過改變T細胞受體信號強度和T細胞分化方向來調控過敏性疾病發病的新機制。

隨著衛生條件的提高，人類受到病原感染的概率不斷降低，然而伴隨的是過敏性疾病發病率的持續升高。上世紀80年代末，有學者提出「衛生假說」（hygiene hypothesis），指出感染頻率的降低將會提高過敏性疾病的發病概率。這一假說的免疫學基礎被認為是一型和二型輔助T細胞（TH1/TH2）的分化失衡。當病原刺激缺乏時，T細胞會更多地分化為TH2亞型，並通過分泌二型細胞因子，促進IgE生成等引起過敏性疾病。隨後，研究人員發現T細胞受體（TCR）的信號強度是決定T細胞分化方向的關鍵因素，然而其具體機制尚不清楚。

在本文中，研究者發現在T細胞中敲除泛素連接酶基因Itch和WWP2的小鼠會分化出更多的TH2細胞，並自發產生自身免疫性疾病和肺部炎症。進一步的研究表明，Itch和WWP2在功能上協同調節TCR信號的強度，這二者形成複合體並通過催化去磷酸化蛋白酶SHP1的泛素化並減弱其對酪氨酸激酶Lck的結合從而調節TCR近端信號，並最終影響T細胞的分化方向。這一研究闡釋了蛋白質泛素化在TCR信號強度和T細胞分化方向的調節作用，加深了我們對於「衛生假說」和TCR信號強度決定T細胞分化方向的理解，並對過敏性疾病和自身免疫病的治療提供了新的思路和靶點。

劉雲才課題組一直致力於研究蛋白質泛素化作用於免疫調節的機理及免疫疾病的發生機制，發表了多篇原創性高水平研究論文。課題組先前發現Itch在TH2細胞的分化過程中具有重要調節作用（Nature Immunology, 2002），此外Itch和另一E3連接酶Cbl-b共同作用於TCR信號調節（Immunity, 2010）。本次研究在前期研究的基礎上進一步深化了蛋白泛素化在T細胞免疫反應中的作用。

本項由課題組博士後研究員Daisuke Aki主導完成的論文題為《The E3 ligases Itch and WWP2 cooperate to limit TH2 differentiation by enhancing signaling through the TCR》。該研究得到國家自然科學基金委，科技部和清華-北大生命科學聯合中心等資助。

文章來源：生命科學聯合中心

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