Cell Stem Cell：19項葯企資助的幹細胞三期臨床試驗深度分析

間充質幹細胞（MSCs）第一次用於人類疾病治療開始於1995年（Lazarus et al.，1995），目前已成為世界上開展項目數最多細胞治療臨床研究，然而卻並還沒有被允許在美國進行市場銷售（Fung et al.，2017）。 但是目前幾乎所有的三期MSCs臨床試驗都與美國的細胞公司有關，有人撰文批評這是一種非理性的繁榮（Bianco et al.，2013），這種批評主要是針對在美國和全球範圍內幹細胞作為「靈丹妙藥」包治百病的過分吹噓(Turner and Knoepfler, 2016)。幹細胞臨床治療是否有效？如何才能有效？該用什麼樣的細胞？多少量的細胞？

本文以幹細胞臨床試驗所針對GvHD、心肌梗死、以及克羅恩病並發肛周瘺等的19項III期臨床試驗（由葯企資助）作為案例，分析總結幹細胞治療成功的關鍵要素。總共19項III期臨床治療研究中11項是同種異體細胞治療，8項是自體細胞治療（詳見附表）。按幹細胞組織來源，其中14項應用了骨髓來源的間充質幹細胞，3項應用了脂肪組織來源的間充質幹細胞，2項來自於臍帶。通過對著19項葯企資質的臨床研究發現：

適應症的選擇是MSCs臨床應用成功的關鍵因素之一

治療激素抵抗性移植物抗宿主病(GvHD)是葯企資助的第一個大型幹細胞臨床研究(Prochymal)（NCT00366145）並已經於2009年完成。然而研究結果顯示在第一個有效評價點即靜脈回輸後28天，幹細胞治療相對於安慰劑組並沒有明顯改善疾病(Martin et al., 2010)。2013年，Prochymal從Osiris Therapeutics剝離給Mesoblast（澳大利亞）後，研究者在分析最初Prochymal治療激素耐受的GvHD（NCT00366145）的數據發現，之前研究並沒有選擇性的針對兒童和成人（Martin et.al，2010），其總體的治療效果是無效。 然而此後，通過大量在美國或歐洲的臨床試驗觀察到，兒童相對於成人對異體間充質幹細胞治療具有更好的反應性（Kurtzberg et al，2010）和早期治療的患者比發病晚期治療效果更好（Ball et al，2013）。 腸道和肝臟的GvHD比皮膚GvHD的反應更靈敏。 在沒有強大的預測生物標誌物，這些意見提供臨床試驗設計對適應症的選擇具有重要的指導意義。因此臨床試驗NCT02336230將治療對象選為兒童，在相同的MSC產品和給藥方案在這兩項研究均維持不變，但在患者的其他情況選擇上更有針對性，這些因素包括年齡，疾病的嚴重程度，以及排除只有皮膚移植物抗宿主，以及更侵略性疾病開始前進行幹細胞治療干預。2017年12月臨床試驗NCT02336230完成了所有患者招募，2018年Mesoblast通過媒體宣布，在治療後28天發現幹細胞治療激素難治性兒童GvHD相對於傳統治療對照45%的反應性，取得了顯著改善（69%的反應性）。由此可見，有時候並不是幹細胞治療無效，而是人們選擇錯了或者是放寬了適應症。

給藥方式是MSCs臨床應用成功的關鍵因素之二

Celyad（比利時）資助的一項自體骨髓間充質幹細胞治療治療慢性缺血性晚期心臟衰竭（NCT01768702）III期臨床試驗。 與相同骨髓來源的Prochymal產品的一個關鍵區別在於，Celyad將細胞進行「心臟修復」表型加強，並跳過凍存這個過程，將600 百萬個細胞通過介入方法從心室將細胞直接給到病變局部。 一項Celyad早期贊助的研究（NCT00810238）暗示幹細胞可以改善心臟功能（Bartunek et al，2013）。 然而，後期更為充分有力的臨床試驗（NCT01768702）證明在MSC組和安慰劑組在39周時並沒有顯著差異（Bartunek et al，2016）。後來發現給藥方式在該項治療中極為關鍵。 受試者接受6億至12億自體間充質乾重懸浮在10mL通過心室每個位點注射0.5ml幹細胞，間隔1厘米注射。臨床試驗NCT01768702通過心室給葯的受試者52周心肌重塑的結果顯示，最大改善組是接收中等數量的注射次數（即，

細胞選擇和給藥劑量是MSCs臨床應用成功的關鍵因素之三

Cellerix資助的一項自體脂肪MSC治療肛周瘺口的研究（NCT00475410），將患者自體高達6000萬個脂肪幹細胞，加或不加纖維蛋白膠，在肛周瘺口多點局部注射，並用單獨的纖維蛋白膠作為對照組比較。 總共214例受試者參與了研究，結果發現幹細胞處理組6個月後瘺的癒合並沒有優於單獨纖維蛋白膠組（Herreros et al，2012）。 2011年5月Cellerix被TiGenix收購後，根據NCT00475410獲得的臨床數據，TiGenix贊助的III期臨床試驗將治療方式做了如下改動：1、將自體幹細胞改為同種異體的脂肪幹細胞; 2、細胞劑量大大增加至1.2億個細胞而不再採用纖維蛋白膠基質膠; 3、 只納入克羅恩病患者，而這些患者被排除在之前試驗（NCT00475410）。 相關臨床研究結果發表在2016年《The Lancet》，表明同種異體的脂肪幹細胞治療是顯著優於安慰劑組。 與安慰劑相比，24周後幹細胞治療組緩解率高於安慰劑組（50％對34％）(Pane′ s et al., 2016)。 治療後這些結果持續至少1年(Panes et al., 2018)。

由此可見間充質幹細胞要成功應用於臨床疾病治療的關鍵，必須對疾病本身要有透徹的了解，要能夠採用正確的給葯途徑，以及足夠的劑量。（後附19項葯企資質三期臨床試驗詳細信息）

參考文獻：

Lazarus, H.M., Haynesworth, S.E., Gerson, S.L., Rosenthal, N.S., and Caplan, A.I. (1995). Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant. 16, 557–564.

Fung, M., Yuan, Y., Atkins, H., Shi, Q., and Bubela, T. (2017). Responsible Translation of Stem Cell Research: An Assessment of Clinical Trial Registration and Publications. Stem Cell Reports 8, 1190–1201.

Bianco, P., Cao, X., Frenette, P.S., Mao, J.J., Robey, P.G., Simmons, P.J., and Wang, C.Y. (2013). The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine. Nat. Med. 19, 35–42.

Turner, L., and Knoepfler, P. (2016). Selling Stem Cells in the USA: Assessing the Direct-to-Consumer Industry. Cell Stem Cell 19, 154–157.

Bartunek, J., Behfar, A., Dolatabadi, D., Vanderheyden, M., Ostojic, M., Dens, J., El Nakadi, B., Banovic, M., Beleslin, B., Vrolix, M., et al. (2013). Cardiopoietic stem cell therapy in heart failure: the C-CURE (Cardiopoietic stem Cell therapy in heart failURE) multicenter randomized trial with lineage-specified biologics. J. Am. Coll. Cardiol. 61, 2329–2338.

Bartunek, J., Davison, B., Sherman, W., Povsic, T., Henry, T.D., Gersh, B.,Metra, M., Filippatos, G., Hajjar, R., Behfar, A., et al. (2016). Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy (CHART-1) trial design. Eur. J. Heart Fail. 18, 160–168.

Teerlink, J.R., Metra, M., Filippatos, G.S., Davison, B.A., Bartunek, J., Terzic, A., Gersh, B.J., Povsic, T.J., Henry, T.D., Alexandre, B., et al.; CHART Investigators (2017). Benefit of cardiopoietic mesenchymal stem cell therapy on left ventricular remodelling: results from the Congestive Heart Failure Cardiopoietic Regenerative Therapy (CHART-1) study. Eur. J. Heart Fail. 19, 1520–1529.

Herreros, M.D., Garcia-Arranz, M., Guadalajara, H., De-La-Quintana, P., and Garcia-Olmo, D.; FATT Collaborative Group (2012). Autologous expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex cryptoglandular perianal fistulas: a phase III randomized clinical trial (FATT 1: fistula Advanced Therapy Trial 1) and long-term evaluation. Dis. Colon Rectum 55, 762–772.

Pane′ s, J., Garc?′a-Olmo, D., Van Assche, G., Colombel, J.F., Reinisch, W., Baumgart, D.C., Dignass, A., Nachury, M., Ferrante, M., Kazemi-Shirazi, L., et al.; ADMIRE CD Study Group Collaborators (2016). Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn』s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet 388, 1281–1290.

Panes, J., Garcia-Olmo, D., Van Assche, G., Colombel, J.F., Reinisch, W., Baumgart, D.C., Dignass, A., Nachury, M., Ferrante, M., Kazemi-Shirazi, L.,et al.; ADMIRE CD Study Group Collaborators (2018). Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn』s Disease. Gastroenterology 154, 1334–1342.e4.

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