《細胞》子刊：誤解四十年！華人科學家發現，阿爾茨海默相關tau蛋白的真實功能我們可能搞反了｜科學大發現

如果非要從阿爾茨海默病（AD）這個天坑中找些讓人開心的消息，那麼莫過於2016年LMTX三期試驗的「成功」——雖然也不算徹底成功，但是部分患者的好轉，多少還是令研究者們燃起了一絲希望。在靶向β-澱粉樣蛋白藥物紛紛失敗的當下，LMTX讓tau蛋白假說站得更有底氣了一些。

可是我們對tau蛋白真的足夠了解嗎？不，我們對tau蛋白的誤解，已經持續了幾十年了！

近期發表在《當代生物學》雜誌上的一項新研究，顛覆了以往對tau蛋白功能的認知。德雷塞爾大學的華人科學家Qiang Liang及其團隊發現，原來tau蛋白在細胞內起到的作用，並不是幾十年來公認的穩定「細胞骨架」蛋白——微管蛋白，而是與其恰恰相反，是為了保證微管蛋白的「不穩定」[1]！

更悲劇的是，以錯誤認知為出發點的AD治療研究，可能都要再想想了！

tau蛋白與細胞骨架

微管蛋白是個啥？要知道細胞可不是一泡水，它們能保持圓圓的形狀（大多數），主要是因為細胞內還有無數的微管蛋白相互交聯，支撐起薄薄的細胞膜和眾多胞內結構。這些被譽為「細胞骨架」的蛋白同時也擔負著鐵道部的責任，蛋白軌道上無時無刻不有「貨物「運輸，保證了整個細胞功能的完整[2]。

1975年，tau蛋白被鑒定為微管組裝的必需維穩蛋白，在此後的歲月里，無數的科研論文都說明，tau蛋白之於微管，就像枕木之於鐵軌，它的任務就是保證微管蛋白穩穩地站在自己的崗位上。就算現在隨便百度一篇有關tau蛋白的文章，想必其中都明明白白寫著，tau蛋白的功能就是保持微管的穩定、降低微管蛋白的解離。

1998年，一個研究團隊在實驗中發現，利用tau蛋白抗體使tau失活，實際上並沒有影響神經元軸突中的微管質量啊[3]。tau蛋白真的能夠促進微管的穩定嗎？懷疑。

細胞骨架

其實98年這項研究的結果也很值得商榷，於是德雷塞爾大學研究者進行了全新的實驗，試圖確定tau蛋白的真實身份。

這次，研究者們選擇用siRNA耗竭神經元細胞中的tau蛋白。轉染效果很好，90%的神經細胞都轉入了siRNA，並且在共培養第二天，tau蛋白就耗盡了，到了第四天水平也沒有回升。而微管呢？對比正常的細胞，耗盡tau蛋白細胞中的微管，同樣長度質量下降了足有25%！豆腐渣工程掉渣了么這是！

等等，這還不能說明tau蛋白是微管的維穩部隊。這裡要提到一點新知識，微管呢，也不是都一個模樣。就拿鐵軌舉例吧，火車也需要變道，相應的鐵軌也有可以移動的部分。微管蛋白也是一樣，有穩定區域，也有比較靈活的動態區域，二者的比例差不多各佔一半[4]。

當研究者把這兩部分微管分開檢測的時候，真相出現了，tau蛋白耗竭導致的微管蛋白丟失，感情少的都是動態區，穩定區不僅沒少，甚至還多了點兒……

上：穩定區（左）和動態區（右）

下：tau蛋白耗竭的穩定區和動態區

這也難怪了，研究者們又分析了一下tau蛋白在微管上的位置，發現70%tau蛋白都守在動態區，只有30%是穩定區的員工。那麼既然tau蛋白和穩定沒啥關係，真正做這份工作的又是誰呢？

研究者把目光放到了另一種微管相關蛋白MAP6上。本身MAP6就是一種更多位於穩定區的蛋白[5]，而且之前也有科學家發現，這種蛋白能夠沿著微管擴散[6]，要是說tau蛋白離崗之後MAP6跑過來接替，也是蠻合理的。

果然！在耗竭tau蛋白之後，MAP6水平竟然上升了54%之多，反過來同樣用siRNA耗竭MAP6，tau蛋白的水平也上升了29%。

分別耗竭MAP6和tau蛋白情況下二者的水平

耗竭tau蛋白使MAP6水平上升

看來它倆還是你追我趕的友誼，有你更活潑、有我更穩定？NONONO，研究者不認為它倆是這樣競爭的關係。

為了避免提取技術導致tau和微管的分離，研究者們採用了一種間接的實驗方法。他們使用了一種名為諾考達唑的藥物，用這種藥物處理神經元能夠消耗微管的動態區。正常細胞用它處理之後，微管質量減少了53%。

正常細胞處理後微管質量下降了53%

當把tau蛋白耗竭的細胞拿來用藥物處理之後，研究者發現，微管幾乎沒有損失，這說明，在失去tau蛋白之後，細胞微管幾乎全部是穩定區了，整體結構可以說是更加「穩定」了。

tau蛋白耗竭細胞幾乎不受藥物影響

但是當MAP6被耗竭，藥物處理卻使微管損失了80%以上！可見MAP6才是真正的微管穩定蛋白！

MAP6耗竭細胞微管全盤崩潰

tau蛋白的角色就有點兒妙了，它的存在意義並不幫助誰更「穩」，而是讓動態區能夠保持著「不穩定」的狀態存在更長時間。

研究者可以肯定，當tau蛋白髮生磷酸化，脫離微管蛋白的時候，MAP6以及更多其他的穩定蛋白「補位」，這是微管如何變「穩」；但是tau蛋白到底是怎麼抵抗這些蛋白的壓力，那就不得而知了。

這些年裡，數以百計的論文、網站甚至教材都採取了tau蛋白是微管蛋白穩定劑的說法[7]，認同這一理論的研究者們也已經開展了基於此理論的臨床試驗[8]。可是根據這項最新研究，對缺失正常tau蛋白的患者來說，穩定微管並不是合理的治療方式，反而可能使病情變得更加糟糕。

研究者下一步準備在小鼠腦中重複實驗，如果結果能夠得到複製，那麼想必我們就可能得到真正能夠治療微管的方法，恢復受損的神經元。

編輯神叨叨

天坑，果然天坑……

好奇坑裡有啥，《Medical Trend》告訴你~

參考資料：

[1]https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30681-X

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Microtubule

[3] http://www.jneurosci.org/content/18/21/8660

[4]Baas, P.W., and Black, M.M. (1990). Individual microtubules in the axon consist of domains that differ in both composition and stability. J. Cell Biol. 111, 495–509.

[5]Slaughter, T., and Black, M.M. (2003). STOP (stable-tubule-only-polypeptide) is preferentially associated with the stable domain of axonal microtubules. J. Neurocytol. 32, 399–413.

[6] Slaughter, T., and Black, M.M. (2003). STOP (stable-tubule-only-polypeptide) is preferentially associated with the stable domain of axonal microtubules. J. Neurocytol. 32, 399–413.

[7] Kadavath, H., Hofele, R.V., Biernat, J., Kumar, S., Tepper, K., Urlaub, H., Mandelkow, E., and Zweckstetter, M. (2015). Tau stabilizes microtubules by binding at the interface between tubulin heterodimers. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 112, 7501–7506.

[8] Zempel, H., and Mandelkow, E.M. (2015). Tau missorting and spastininduced microtubule disruption in neurodegeneration: Alzheimer disease and hereditary spastic paraplegia. Mol. Neurodegener. 10, 68.

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作者 | 代絲雨

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