膳食長鏈多不飽和脂肪酸生物標誌物與乳腺癌風險

VOICE OF NUTRITION

科研動態·Vol. 9

楊波

Bo Yang

楊波，男，博士，現任溫州醫科大學公共衛生與管理學院特聘教授，溫州醫科大學脂類醫學研究所執行所長，從事營養流行病學相關教學和科研工作，主要研究方向為脂類營養、基因和人群健康。兼任世界華人青年營養學者發展促進會青年專家委員，中國老年學與老年醫學會營養食品分會專家委員，溫州市營養學會理事。主持並參與多項國家、省部級和橫向科學研究項目，已在國內外各類醫學期刊發表超過30篇學術論文，其中累計發表SCI論文21篇（第一或通訊作者12篇），擔任Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition, Journalof Nutritional Science，Food& Function審稿人和British Journal of Nutrition（IF=3.65）雜誌統計學副主編。

引言

最近幾十年來，全球女性乳腺癌發病率和死亡率仍在持續上升，特別是在發展中國家已成為女性癌症主要相關死因。人群流行病學研究顯示，膳食脂肪和脂肪酸攝入與乳腺癌發病風險密切相關，且增加攝入長鏈n-3脂肪酸酸（EPA和DHA）能明顯降低乳腺癌發病風險。但由於膳食調查實施過程中存在回憶偏倚和測量偏倚，很難準確地通過膳食問卷或膳食權重記錄判斷人群每日脂肪酸的攝入情況，因此膳食脂肪酸-乳腺癌關聯可能被膳食調查中潛在偏倚所影響。人體組織樣本（如血液和脂肪組織等）中脂肪酸譜是膳食脂肪及脂肪酸攝入的重要生物學標誌，可以客觀地反映機體一定時間內膳食脂肪酸的攝入量和內源性代謝狀態。迄今為止，膳食長鏈不飽和脂肪酸生物學標誌物與乳腺癌發病風險的關係在人群流行病學研究中尚未完全確認，故需進一步闡明並為制定公共衛生防治政策提供新的，客觀有效的研究證據。

最新發現

增加攝入海洋魚類或富含長鏈n-3多不飽和脂肪酸的食物能夠降低乳腺癌的發病風險，這種抗癌作用與體內n-3脂肪酸介導抗炎機制有關。此外，n-6系花生四烯酸能顯著增加體內前列腺素和白三烯類等炎症介質生成，已被認為與乳腺癌發生的促炎機制密切相關。因此，不僅細胞膜n-3或n-6系脂肪酸絕對含量能直接影響腫瘤發生，且n-3/n-6脂肪酸的比例對乳腺癌病理過程中細胞代謝和炎症穩態調節過程也至關重要。圍繞這個問題，溫州醫科大學脂類醫學研究所楊波教授、青島大學營養與健康研究院首席科學家李鐸教授及其他們的研究團隊，利用系統綜述和薈萃分析的研究方法，發現：乳腺癌患者血液長鏈n-3脂肪酸和n-3/n-6脂肪酸比值均顯著低於非乳腺癌人群；循環血液中長鏈n-3脂肪酸含量每增加1%，女性乳腺癌的發病風險降低6%；且n-3/n-6脂肪酸比例每增加1/10，乳腺癌風險將降低8%；而循環血液中n-6系花生四烯酸生物標誌物與乳腺癌無顯著關聯。這項研究結果發表在2018年6月14日出版《Critical Reviews in Food Science and Nutrition》上。

研究設計

該項研究利用系統綜述和薈萃分析的研究方法，通過在PubMed、EMBASE和Cochrane等電子資料庫中進行文獻檢索，獲取2018年3月以前發表的關於人體循環血液，脂肪組織多不飽和脂肪酸與乳腺癌關聯性研究的隊列和病例-對照研究證據，採用隨機效應模型計算標準化均數差(SMD)來分析乳腺癌與非乳腺癌病例間生物樣本中多不飽和脂肪酸含量的差異，並分別應用樣條三次插值函數模型和GLST線性模型估計血液循環中多不飽和脂肪酸水平與乳腺癌風險的劑量-反應關係。

研究結果

本研究總共納入美國、歐洲和亞洲地區26,541名成年女性（包含8,784名乳腺癌病例），分別來自13項前瞻性隊列研究和11項病例-對照研究。與血液長鏈n-3脂肪酸含量下三分位數組人群相比，上三分位數組人群乳腺癌發病風險顯著降低（圖1）。

圖1. 基於前瞻性隊列研究人群組織不飽和脂肪酸含量和乳腺癌風險的關係（上三分位數與下三分位數水平相比）

隨著血液中長鏈n-3多不飽和脂肪酸含量增加，乳腺癌發病風險逐漸降低 (圖2-圖4)

圖2. 循環血液總長鏈n-3多不飽和脂肪酸與乳腺癌風險的劑量-反應趨勢分析

圖3. 循環血液長鏈20:5n-3水平與乳腺癌風險的劑量-反應趨勢分析

圖4. 循環血液長鏈22:6n-3水平與乳腺癌風險的劑量-反應趨勢分析

且具有顯著的線性劑量-反應趨勢關係（圖5）: 即血液中總長鏈n-3脂肪酸含量每增加1%, 乳腺癌發病風險降低6%；而n-3/n-6脂肪酸比例每增加1/10，乳腺癌發病風險降低8%。

圖5.血液長鏈n-3脂肪酸和n-3/n-6脂肪酸比例與乳腺癌風險降低的線性趨勢分析

乳腺癌患者組織n-3脂肪酸和n-3/n-6脂肪酸比值顯著低於非乳腺癌人群，特別是在紅細胞膜和臀部脂肪組織中，而n-6系花生四烯酸在乳腺癌和非癌病例間無顯著性差異（圖6）。

圖6. 乳腺癌病例-非乳腺癌對照人群組織多不飽和脂肪酸含量比較分析

研究意義

綜上所述，增加循環血液中長鏈n-3脂肪酸水平及n-3/n-6脂肪酸比值能顯著降低乳腺癌發病風險。本研究證據支持女性人群應增加攝入富含長鏈n-3脂肪酸的食物並減少攝入富含n-6脂肪酸食物，以改善其循環血液中n-3/n-6脂肪酸比例，有益於乳腺癌的預防和早期治療。這一重要結論為女性人群制定乳腺癌公共衛生防治策略和臨床營養實踐提供客觀有效的研究證據。

參考文獻

[1]Zheng, J.S., Hu, X.J., Zhao,Y.M., Yang, J. & Li, D., 2013. Intake of fish and marine n-3polyunsaturated fatty acids and risk of breast cancer: Meta-analysis ofdatafrom21 independent prospective cohort studies. BMJ. 346, f3706.

[2] Cao, Y., Hou, L. & Wang, W., 2016.Dietary total fat and fatty acids intake, serum fatty acids and risk ofbreastcancer: A meta-analysis of prospective cohort studies. Int J Cancer. 138 (8),1894-904.

[3] Klein, V., Chajes, V., Germain, E.,etal, 2000.Lowalpha-linolenic acid content of adipose breast tissueisassociatedwith an increased risk of breast cancer. Eur J Cancer. 36 (3),335-40.

[4] Yang B, Ren XL, Fu YQ, et al, 2014.Ratioofn-3/n-6 PUFAs and risk of breast cancer: a meta-analysis of 274135adultfemalesfrom 11 independent prospective studies.BMC Cancer.2014 18(2), 105.

科研動態-即時採訪

1

本研究告訴我們「增加循環血液中長鏈n-3脂肪酸水平及n-3/n-6脂肪酸比值能顯著降低乳腺癌發病風險」。那n-3脂肪酸可以達到預防效果的具體推薦量，和n-3/n-6脂肪酸能達到預防乳腺癌的推薦比例分別是多少？

關於脂肪酸攝入指南尚沒有官方確切數據，美國心臟協會（AHA）和世界衛生組織（WHO）建議每日應增補400-1000mg n-3長鏈多不飽和脂肪酸並使n-6/n-3脂肪酸比例接近4:1有益於慢病預防。

2

文中提到「膳食長鏈不飽和脂肪酸生物學標誌物與乳腺癌發病風險的關係在人群流行病學研究中仍有爭議。」這個爭議具體體現在哪些方面？

關於長鏈不飽和脂肪酸生物標誌物與乳腺癌的關聯在隊列和病例對照研究中結果並不一致，少部分研究認為具有顯著負相關，而有研究也發現沒有顯著的關聯。因此，需要我們進一步通過循證醫學的研究方法來闡明人體中的不飽和脂肪酸與乳腺癌發病風險的關係，為女性乳腺癌的防治提供客觀的流行病學證據。

3

選取分析的文章中用到的長鏈脂肪酸生物學標誌物來自身體中的各個不同組織，有沒有哪個組織中的長鏈脂肪酸生物學標誌物更優於其它組織能更好的反應膳食攝入？

儘管脂肪組織中長鏈脂肪酸可以反映膳食脂肪和脂肪酸長期攝入，但脂肪組織中長鏈n-3脂肪酸含量相對較低。而紅細胞膜n-3長鏈脂肪酸含量豐富，且能夠反映近期（幾周）膳食脂肪和脂肪酸的攝入情況，是比較理想的生物學標誌物。

4

不同人群（美國、歐洲、和亞洲人群）中，膳食長鏈不飽和脂肪酸生物學標誌物與乳腺癌發病風險是否有所不同？

基於前瞻性隊列研究發現，循環血液長鏈n-3多不飽和脂肪酸能降低歐美人群乳腺癌發病風險，但歐洲和美國人群間無顯著性差異，尚沒有亞洲人群相關隊列研究。同時，來自中國和日本的病例-對照研究發現循環紅細胞膜長鏈n-3脂肪酸與亞洲女性乳腺癌發病風險顯著負相關。因此，上述基於隊列和病例對照研究提示長鏈多不飽和脂肪酸對乳腺癌發病風險研究可能沒有人群差異。

5

該研究的指導意義以及未來進一步的研究方向？

應增加攝入富含長鏈n-3脂肪酸的食物並減少攝入富含n-6脂肪酸食物，以改善其循環血液中n-3/n-6脂肪酸比例，有益於乳腺癌的預防和早期治療。這一重要結論為女性人群制定乳腺癌公共衛生防治策略和臨床營養實踐提供客觀有效的研究證據。今後應通過大型隊列研究進一步在亞洲人群中驗證長鏈多不飽和脂肪酸生物標誌物和乳腺癌的關係，並利用細胞和動物模型深入探索體內長鏈n-3脂肪抗乳腺癌效應的具體生物學機制。

參考文獻

[1]Bo Yang, Xiao L. Ren, Zhi Y. Wang, Liang Wang, Feng Zhao, Xiao J. Guo & Duo Li (2018) Biomarker of Long-Chain n-3 Fatty Acid Intake and Breast Cancer: Accumulative Evidence from an Updated Meta-Analysis of Epidemiological Studies, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, DOI:10.1080/10408398.2018.1485133

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