國內單抗研究竟發展到這地步了！
摘要:
單抗藥物具有特異性強、不良反應小等優勢，近年來在腫瘤和自身免疫性疾病治療等領域取得了快速發展。目前全球上市抗體藥物共55個，2015年銷售總額達到916.3億美元。中國當前正處在抗體藥物快速發展階段，國家食品藥品監督管理局（CFDA）共批准生產抗體藥物22種，其中國產產品10個，進口產品12個。2014年國內單抗藥物市場規模為50.34億元，隨著生物技術的不斷發展，國內單抗藥物的市場前景將會越來越廣泛。
(antibody) 是指由抗原 (一般為外來蛋白質) 刺激後由免疫細胞產生的能與抗原發生特異性反應的免疫球蛋白 (immunoglobulin，Ig)，分為IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五類。抗原上的抗原決定族會引起機體產生相應的抗體，一個抗原上可能存在幾個不同的抗原決定簇，從而導致人體免疫系統產生幾種不同的抗體。只針對某一特定抗原決定簇起作用的抗體稱為單克隆抗體 (monoclonal antibody，簡稱單抗或mab)。按照結構的不同抗體藥物可以分為裸抗體、抗體片段、抗體偶聯物、抗體融合蛋白4種類型[1-2]，按照人源化程度可以分為鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源化抗體4類[3-5](表 1)。單抗藥物具有特異性強、不良反應小等臨床優勢，已經廣泛應用於腫瘤、免疫類疾病、心血管及感染性疾病的治療[6-8]。本文主要就國內外單抗藥物市場情況作一概述。
表 1 單抗的分類
一、國外單抗市場
1.1 國外單抗上市品種及市場情況
1986年，世界上首個單克隆抗體藥物——用於治療器官移植出現的排斥反應的抗CD3單抗OKT3獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的上市批准[9]，由此拉開了單抗藥物發展的序幕。在1986~2015年的這30年里，國外共批准了64個原研抗體藥物，其中2015年獲批9個，達到歷史新高 (圖 1)。除去9個撤市品種，現有上市抗體藥物共55個。2015年全球抗體藥物銷售總額達916.3億美元，2006~2015年這10年的年均增長率達31.65%(圖 2)。
圖 1 1986~2015年國外年度批准的原研抗體藥物數量
圖 2 1997~2015年抗體藥物年度銷售總額
現有上市的55個抗體藥物包括49個單抗產品和6個具有抗體功能的Fc融合蛋白。49個單抗產品中，全人源化單抗17個、人源化單抗21個、嵌合單抗8個、鼠源單抗3個，依次佔比34.7%、42.9%、16.3%和6.1%。2015年，全人源化單抗、人源化單抗、嵌合單抗及鼠源單抗的銷售額依次為258.00億美元、318.48億美元、188.44億美元和0.83億美元，其中全人源化單抗占單抗藥物總銷售額的33.7%。
55個上市抗體藥物主要針對36種靶標，其中抗腫瘤壞死因子α(TNF-α) 的抗體藥物最多，有5個；其次是抗CD20、表皮生長因子受體 (EGFR) 和血管內皮生長因子 (VEGF) 的抗體藥物，各有4個；抗人表皮生長因子2(HER2) 的抗體藥物有3個；抗白細胞介素1(IL-1)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、程序性死亡受體-1(PD-1) 和α4/β1/7整合素的抗體藥物各2個；其它靶標，如VEGFR2、CD52、炭疽PA抗原等的抗體藥物各1個 (表 2)。其中2015年新批准的靶標有7種：PCSK9、GD2、CD38、IL-17A、IL-5、達比加群酯、SLAMF7。
表 2 不同靶標對應抗體藥物數量
55個抗體藥物中有23個針對腫瘤治療、21個針對自身免疫疾病、2個針對眼科疾病、2個針對感染性疾病、2個針對高脂血症、5個針對其他適應證 (如移植排斥反應及絕經後婦女骨質疏鬆症、骨傷預防等)。高脂血症和多發性骨髓瘤為2015年新批准的適應證。2015年，上述6類適應證抗體藥物對應的銷售額依次為285.32億美元、510.74億美元、77.30億美元、14.02億美元、0.62億美元和28.29億美元 (圖 3)。
圖 3 2015年不同適應證抗體藥物對應的銷售額
抗體生產公司中，Roche一直是全球抗體藥物的領頭羊，擁有上市抗體藥物最多，共9個。其次是Novartis和Johnson & Johnson，各有6個；再次為Amgen和BMS，各有5個；Eli Lilly、Merck和GSK各有4個；Regeneron和Sanofi-Aventis各有3個。2015年，抗體藥物年銷售額超過50億美元的公司有4個：Roche、AbbVie、Johnson & Johnson和Amgen，銷售額依次為279.1億美元、140.12億美元、103.63億美元和87.32億美元，其中Roche佔全球抗體市場的份額達到30.5%，較之前佔半壁江山的地位略有下降。AbbVie則僅憑一個抗體產品——阿達木單抗 (Adalimumab)，近3年來一直穩居銷售排行榜的第二位。
1.2 國外單抗單品銷售情況
2015年阿達木單抗以140.12億美元的銷售額蟬聯全球抗體排行榜第一位，也是全球藥物排行榜的第一位，從2013年開始阿達木單抗的銷售額就已經超過100億美元，是迄今為止全球唯一一個銷售額超過100億美元的產品。2015年全球年銷售額為50億~100億美元的「重磅炸彈級」單抗產品有5個，分別為依那西普、英夫利普單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗和曲妥珠單抗，近年來它們與阿達木單抗一起一直居於全球醫藥銷售排行榜的前10位 (表 3)。年銷售額10億~50億美元的單抗產品共有13個，1億~10億美元的共有11個，1億美元以下的共有12個 (表 4)。
表 3 2013~2015年重磅炸彈級單抗單品銷售情況 (單位：億美元)
表 4 2015年全球單抗單品銷售額 (第7~34名)
1.3 國外單抗專利到期情況
相對於原研葯來說，仿製葯價格低廉，市場競爭力強。在需求潛力巨大的當下，對很多消費者來說，價格高是導致單抗不能成為治療腫瘤或自身免疫疾病及其他一些疾病主流藥物的限制因素。目前，國外大公司在抗體藥物市場中佔據壟斷地位，不僅擁有絕對的技術優勢，還通過精心的專利布局，形成專利壁壘，限制競爭對手，提高新企業進入行業的門檻。2016~2020年，美國有6個單抗產品專利將到期，歐洲及其他國家有4個單抗產品專利將到期 (表 5)。隨著這些單抗藥物專利的到期，大批仿製葯即將上市，單抗將走下神壇，雖短時間內難以實現平民化，但市場規模的大幅度增長已基本可以確定。
表 5 單抗國際專利到期時間
二、國內單抗市場
2.1 國內單抗上市品種及市場情況
截至2016年3月，CFDA共批准生產抗體藥物22種[10]，其中中國企業自主研發的抗體藥物有10個，包括6個單抗 (4個鼠源型、1個嵌合型、2個人源化單抗) 和4個Fc融合蛋白；進口產品有12個，包括7個單抗和5個Fc融合蛋白，主要涉及抗腫瘤、抗排斥反應以及自身免疫疾病治療等領域 (表 6)。國產抗體藥物中市場表現較好的有中信國健的益賽普、成都康弘的朗沐以及百泰葯業的泰欣生等。2015年只批准了一個抗體產品，即浙江海正的安佰諾，2015年沒有新獲批的進口產品。
表 6 截至2016年國內獲批單抗藥物
國內從事單抗生產的企業有100餘家，除中信國健、海正葯業、賽金生物、百泰生物等老牌企業外，近年還湧現了一批新興企業，如嘉和生物、麗珠單抗、百濟神州、信達生物及恆瑞醫藥等。研發環節中，眾企業申報的仿製葯靶點集中、同質化嚴重，如TNF-α拮抗劑有16個品種、13個廠家申報，CD20、VEGF也是申報集中的靶點[11]。
國內抗體藥物產業起步較晚，單抗藥物市場規模較小，2014年國內單抗藥物市場規模僅50.34億元 (圖 4)，主要集中在腫瘤治療領域，在自身免疫疾病治療及其他領域使用比例較低。隨著全球單抗重磅品種專利期的臨近，未來國內單抗藥物發展空間巨大。
圖 4 2010~2014年國內單抗市場規模
2.2 國內單抗藥物申請情況
近年來單抗藥物研發投入逐漸加大，研發技術日趨成熟，中國單抗藥物的申報數量也在逐漸增多，越來越多的國產單抗即將問世。2001年中國單抗藥物申報數量僅1個，到2015年已經增加到41個 (圖 5)。
圖 5 2001~2015年國內單抗藥物申報情況
目前多種國外單抗產品專利即將到期，國內單抗仿製藥品的申報也加快了步伐 (表 7)。阿達木單抗在美國的專利期至2016年年底、歐洲專利至2018年4月 (表 5)。目前，國內共有兩家企業-華蘭基因工程有限公司和正大天晴葯業集團股份有限公司在申請阿達木單抗注射液臨床試驗。利妥昔單抗、貝伐珠單抗和曲妥珠單抗是製藥巨頭羅氏製藥的重磅產品，利妥昔單抗在美國的專利期至2018年、歐洲專利至2015年，貝伐珠單抗在美國的專利期至2019年、歐洲專利至2016年，曲妥珠單抗在美國的專利期至2019年、歐洲專利至2018年 (表 5)。目前，這三種單抗藥物在國內均有兩家企業申請，其中，上海恆瑞醫藥有限公司已獲發貝伐珠單抗注射液臨床批件。PD1和PDL1單抗是目前申報的熱點，國內已有多家企業正在申報，其他申報靶點集中在CD20、VEGF、EGFR等。
表 7 截至2016年6月國內單抗新葯申請情況
2.3 未來國內單抗藥物的發展機遇
中國上市單抗產品的種類和數量都與世界市場存在一定的差距，現有產品多為仿製型，自主研髮型產品極少，研發工藝不完善、技術不成熟、原材料質量不達標、保存條件不合格等都限制了單抗新產品的研製。
隨著單抗藥物產業的飛速發展，國家對單抗藥物產業的重視程度進一步加大，未來國內單抗行業仍將保持快速增長勢頭。首先從產業政策來看，近年來國家在生物製藥方面出台了一系列政策 (表 8)，支持生物葯自主創新研發，研發投入加大，多個單抗相關的課題獲得國家重點資助；其次從人口結構來看，隨著人口老齡化的加劇，腫瘤和類風濕患者人數將越來越多，將會進一步拓展以這兩類疾病為適用證的單抗藥物市場規模；最後從從支付能力和意願來看，隨著居民收入水平的提高和醫保藥物範圍的拓展 (表 9)，患者對於單抗藥物的支付能力和意願都極大增強，同時隨著醫生和患者對單抗療效認識的逐步深入，目前的用藥結構也將得到改善，單抗藥物處方所佔比例將有進一步上升的空間。
表 8 國內主要生物產業政策
表 9 單抗藥物進入各省醫保情況
作為一種高技術含量的處方葯，單抗藥物本身的技術水平決定了其治療效果和市場價值。隨著生物技術的進步，抗體表達系統不斷完善，表達細胞培養條件不斷改進，表達水平也不斷提高，其生產成本也在逐漸降低。伴隨著人類後基因組學及代謝組學時代的到來，越來越多的抗體藥物新靶點逐漸被發現和研究，抗體藥物的市場將會繼續擴大[9, 12]。目前國內在動物細胞大規模培養、抗體大規模純化等技術方面存在壁壘，單抗產業雖然與國際水平還有一定差距，但也正在和已經取得了長足的發展。
三、「中國研發」單抗藥物逐漸走向國際前沿
2017年這一年，國內共有5個單克隆抗體藥物申報美國臨床試驗成功。至此，成功申報美國臨床試驗的國內單克隆抗體藥物已經達到9個。百濟神州、科倫葯業、譽衡葯業等企業先後將自身的免疫檢查點抑製劑項目授權給國外企業。這說明國內企業在單克隆抗體研發領域不僅佳績連連，而且逐漸走到了國際舞台的中心。
3.1 經典藥物的生物類似葯研發
仿製對象集中於阿達木單抗（修美樂）、曲妥珠單抗（赫賽汀）、貝伐珠單抗（安維汀）、利妥昔單抗（美羅華）等重磅品種。生物類似葯研發的最終落地點，是降低成本，繼而降低藥物價格，使患者的藥物可及性得以提高。
3.2 免疫檢查點抑製劑的研發
較為集中的仍然是PD-1/PD-L1的抗體研發，目前國內有超過10家企業擁有臨床階段的項目，還有多家企業的項目處在早期開發和臨床申報的階段。除了這兩個靶點之外，Tim-3、LAG-3等靶點的研發國內也迅速跟進，譽衡葯業與葯明生物的再度合作，顯示國內在腫瘤免疫領域的研發進度已逐漸處於國際前沿。
除此之外，也有部分企業布局ADC（如恆瑞）、雙特異性抗體（如健能隆）等技術。可以看出，在做「me-too」的同時，越來越多企業開始嘗試微小的創新。
3.3 2018國內新葯研發趨勢
2018年全球單克隆抗體領域的發展將沿著我們在2017年甚至更早就已經覺察到的趨勢。適應症方面，癌症和免疫疾病之外的疾病領域會繼續被開拓，單克隆抗體藥物的應用前景進一步廣闊；技術方面，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）和小型化抗體等主要的工程化改造技術將會被持續發展和應用，諸多新的分子設計將被嘗試在臨床試驗中進行檢驗。
國內單克隆抗體藥物2018年的研發布局，在靶點方面，會繼續向腫瘤免疫領域的「me-too」和「me-better」（仿製並提升）集中，其他經典靶點也會持續受到關注；在技術方面，ADC藥物、雙特異性抗體不會迅速成為主流，但是數量上會有所增加，部分新興葯企會嘗試力度較大的技術創新。在經歷早期的扎堆研發之後，更多的中國企業會開始有意識地尋求產品研發的差異化。
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