上海有機所胡金波課題組Angew:高價碘催化的Balz-Schiemann氟化反應
背景介紹
在芳環上引入氟原子可以增強分子的溶解性、親脂性以及穩定性,芳基氟化合物在藥物化學、農藥化學和材料化學等領域應用廣闊。另外,18F標記的芳香化合物在PET成像診斷中應用較多。在過去一些年裡,過渡金屬催化或參與的芳環C-F鍵形成反應取得了眾多進展。
在工業上,Balz-Schiemann氟化常用來生產大宗芳基氟化合物,四氟化硼芳基重氮鹽(芳香胺製備)在高溫下可熱力學轉化為芳基氟化合物。自從1927年首次報道Balz-Schiemann反應以來,很多人都進行了優化,但仍然存在反應條件苛刻等問題。BS反應產生一個能量很高的芳基碳正離子中間體,需要在高溫條件(>100℃)下才能克服這一能壘,這就使得反應的官能團兼容性大大降低,很多不耐高溫的底物都不適應。而且,反應釋放出N2、BF3等,在高溫下可能存在安全隱患。
因此,發展低溫下(相對100℃)的Balz-Schiemann反應是十分有價值的。最近,上海有機所的胡金波老師課題組發展了一種高價碘催化的Balz-Schiemann氟化反應,實現了低溫下的Balz-Schiemann反應。
註:本文部分圖片改自Angew
設計思路
基於Sandmeyer氟烷基化已經取得的一些進展以及胡金波老師課題組之前二苯碘鎓鹽催化的芳炔氟化氟化反應。
胡金波老師課題組設想了兩種在溫和條件下實現Sandmeyer氟化的策略:①芳基重氮鹽發生單電子轉移(SET),轉化為芳基自由基,然後與氟反應;②芳基重氮鹽被高價碘活化,隨後發生親核氟化反應。
實驗部分
首先對第一種設想進行了嘗試,借鑒了加州理工學院Groves課題組烷基自由基的氧化氟化反應,以p-TolIF2作為氟化試劑,但得到的是氫化產物而非氟化產物,由此可知自由基氟化並不容易。
接下來對第二種設想進行嘗試,以四氟化硼苯基重氮鹽為底物,p-TollF2為親核氟化試劑,對各種反應條件進行了篩選。結果表明,以BF3·Et2O為添加劑、三氟甲苯或氯苯作為溶劑效果最好。令人驚訝的是,高價碘試劑可以回收,幾乎沒有損失,這就促使開展高價碘催化的Sandmeyer氟化反應。
隨後,對各種碘催化劑進行篩選,發現各種高價碘催化劑都能以較好收率得到目標產物,其中Ia和Ic效果相對較好。
在得到最佳條件後,對底物進行了拓展。底物範圍廣,產率中等到優秀,並且可用於複雜生物活性分子的後期修飾。
該反應也可以由芳香胺一鍋法製備氟代芳烴。
機理解釋
自由基關環實驗表明該反應並未涉及自由基歷程,故該反應可能存在一個芳基正離子中間體。用7作為底物,能得到氧親核產物,說明氟負離子可能來源於四氟化硼。另外,反應會產生副產物,可能是乙醚引發的自由基加成反應。
基於一些機理實驗和文獻,提出了可能的反應機理,高價碘試劑在這起到了活化重氮鹽的作用,使反應能壘降低,從而實現反應條件溫和的Sandmeyer氟化反應。
亮點總結
Sandmeyer氟化反應是工業界製備氟代芳烴最常用的方法之一,但該反應一般在高溫下(超過100℃)進行,使得反應的適用範圍大大降低。胡金波老師課題組發展了一種溫和條件下的Sandmeyer氟化反應,催化量的高價碘試劑可以降低反應的能壘,使Sandmeyer氟化反應條件不再苛刻,官能團兼容性得到提高。
參考文獻:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201802466
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