MIT 研究揭示彈性蛋白原結構，或成破解遺傳病「金鑰匙」

生物組織能夠終生保持可擴張、縮小、伸長、彎曲的延展性，都要歸功於一種名為彈性蛋白原（tropoelastin）的蛋白質分子。值得注意的是，這種分子可以伸長到自身長度的 8 倍，並且一直保有恢復到原本大小的能力。

如今，研究人員第一次破解了這個複雜分子的分子結構，同時獲知了各種遺傳疾病中這種蛋白可能發生的各種細微結構錯誤。

圖丨彈性蛋白原複雜的分子結構

彈性蛋白原是彈性蛋白（elastin）的前體分子，它與微原纖維（microfibril）組成的結構，是皮膚、肺和血管等組織具有彈性的關鍵。但這種分子結構複雜，由 698 個氨基酸組成，有非常多的無序區域，因此，解開它的結構是科學界面臨的一個重大挑戰。

如今這一挑戰已經由一支研究團隊解決，他們結合分子建模和實驗觀察，構建了具體到每一個原子的分子結構圖像。這一研究成果論文發表在了本周的《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences），作者包括麻省理工學院土木與環境工程學院工程學 Jerry McAfee 教授 Markus Buehler、麻省理工學院博士後 Anna Tarakanova，以及其他三名來自悉尼大學及曼徹斯特大學的研究人員。

「彈性蛋白原的結構一直難以搞清楚，」Tarakanova 說。傳統的表徵方法不足以破解這個分子的結構，「因為它很大、無序，並且會動態變化。」但是，這個研究團隊使用的計算機建模和實驗觀察結合的方法「讓我們能夠預測出分子的完全原子化結構，」她說。

圖丨參與本次研究的麻省理工學院博士後 Anna Tarakanova

這項研究同時表明，控制彈性蛋白原形成的單個基因中，特定的致病突變是如何改變分子的剛性和動態反應的，這最終將有助於設計治療或應對這些疾病的方案。其他一些由研究人員誘導的、不與任何已知的自然發生的突變相對應生物「人工」突變，可以用來更好地理解受該突變影響的基因具體部分的功能。

「我們對探測分子的某個特定區域以及了解該區域的功能非常感興趣，」Tarakanova 說。「除了使組織具有彈性外，這種分子在細胞信號、細胞粘附中起著關鍵作用，並能影響由該分子內部的特定序列相互作用所驅動的細胞程序。」

這項研究還考察了與已知疾病相關的突變引起的彈性蛋白原分子的具體變化，如癥狀為皮膚鬆散、缺乏彈性的皮膚鬆弛症。「我們發現，與這種疾病相關的點突變會導致這種已證實相關的分子發生變化——這種疾病的發病機制實際上源自分子尺度上（的變化），」她說。

「了解這種分子的結構不僅對於相關疾病而言很重要，」Buehler 說，「還能使我們將從這種生物材料中得到的知識轉化為聚合物合成，設計得到的聚合物或許能滿足某些工程需求。針對某些期望的屬性，若能夠實現設計出有序和無序的平衡，可能會打開一扇新材料設計領域的大門。」

他們用來破解彈性蛋白原分子結構的方法基於分子動力學建模和模擬。雖然這種方法已經被用於研究更簡單的分子結構，但她說，「這是第一次證明這種方法可以用於高度無序、如彈性蛋白原尺寸大小的分子，並且根據實驗數據對結果進行了充分驗證。」

這種方法同時也結合了檢測「分子的全局結構，考慮滿足分子結構必須適應的大致結構」。隨後，他們仔細地觀察了分子局部的二級結構，這些結構是科學文獻中大量實驗數據中挑選出來的。「局部結構和全局結構的關係給我們提供了實驗中的一個對照角度，」能夠驗證他們的發現，她說。

他們使用的技術可以應用於研究其他大的、複雜的分子，她補充道。「大致而言，我認為這種方法適用於高度混亂的大分子——據估計，你體內一半的蛋白質含有高度無序的區域。這是一個非常強大的理論框架，可以用來研究許多種（生物）系統。」

圖丨德國馬克斯普朗克膠體和界面研究所的主管 Peter Fratzl 教授

「內部結構無序的蛋白質在許多生物過程中扮演著重要的角色，從生物礦化到組織彈性，」德國馬克斯普朗克膠體和界面研究所的主管 Peter Fratzl 教授說，他未參與這項研究。「無序的蛋白質與周圍環境相互作用時發生的相應結構變化僅能維持很短時間。這樣的結構在實驗和數字建模上都很難進行研究，因為實現這麼大的目標，計算次數是令人望而卻步的。」Fratzl 對這項研究補充評價道：「這項研究表明，加速採樣分子動力學演算法標誌著一種用來描述這些分子行為實際方法。對彈力蛋白這種細胞外基質重要成分及其幾種突變的研究，作為這種演算法概念的證據，給出了具有說服力的結論。」

匹茲堡大學的人類遺傳學副教授 Zsolt Urban 同樣未參與這項工作，他說：「彈性蛋白對於血管、心臟瓣膜和肺等有彈性的器官是必需的。」然而到目前為止，彈性蛋白原的完整結構還不為人知。

Tarakanova 和她的同事們現在已經解決了在原子的解析度下的彈性蛋白原的結構。「這是一個了不起的壯舉，因為彈性蛋白原由超過 8000 個原子組成。」

Urban 說：「彈性蛋白可以在人一生中一直存活，大約 75 年，並且能夠承受數十億次的拉伸和回彈。」有關彈性蛋白的一個關鍵問題是它的非凡材料特性，如延展性、超長壽命和耐久性。這項研究為回答這個有趣的問題提供了一個起點。

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