神經科學證實：唯有直面恐懼才能克服恐懼

實驗支持了「暴露療法」：為了有效地擺脫恐懼，小鼠需要不斷地回憶起恐懼

撰文 Ed Yong

翻譯 嚴冰冰

審校 阿金

凝望著捕鼠夾的小鼠

來源：Eric Isselee /Dmitrij Skorobogatov / Shutterstock / Katie Martin / The Atlantic

三歲的小男孩 Peter 害怕兔子，所以 Mary Cover Jones一直帶兔子給他玩。

在 Peter 吃糖、與同伴玩耍的時候，Cover Jones 會帶一隻裝在籠子里的兔子來。最開始，僅僅是跟兔子同處一室就讓 Peter 害怕，但很快，他就接受了這隻兔子的慢慢靠近——先是三四米的距離，再是一米，最終，Peter 很開心地享受兔子輕輕咬他的手指。在1924年的案例報告中，CoverJones 寫道，「Peter 的案例展現了如何在實驗室條件下消除恐懼。」（報告原文詳見：http://psychclassics.yorku.ca/Jones/）。

Cover Jones 現在是公認的行為治療之母。她觀察到的現象為暴露療法（exposure therapy）奠定了基礎，這是一種在可控條件下讓人們直面恐懼，以幫助他們克服恐懼的方法。

百年之後，神經科學家已經可以觀察面對恐懼時大腦內部的反應。利用基因工程工具，他們可以標記小鼠大腦內儲存特定恐懼記憶那些的經元，然後，就能看到小鼠回憶起恐怖記憶時神經元的活動情況。

來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的研究人員 Ossama Khalaf 通過實驗發現，消除恐懼大大依賴於重新激活編碼恐懼記憶的神經元。如果小鼠要徹底擺脫它，就需要重新經歷深深植入心中的恐懼。

（Khalaf 主頁：https://people.epfl.ch/ossama.khalaf?lang=en）

當人們經歷新事物，例如，遇到一隻恐怖的兔子，大腦中的幾組神經元會一起被激活，它們之間的連接會加強，而在神經元連接處分子不斷積累。許多科學家相信，這種保存下來的強化連接模式就是所謂的記憶，也就是我們記住的事物在大腦中的物理表徵。這些相互連接的神經元組群則被稱為記憶痕迹（engrams）。

當人們試圖回想起久遠的記憶時，記憶痕迹神經元再次被激活，而當保存這些連接的分子消失，並需要重新生成時，神經元會進入一段不穩定的時期。這個被稱為記憶再鞏固（reconsolidation）的過程表明，人們每次調取記憶時都會或多或少地重構記憶，這也就意味著，回憶的行為會創造出一個時間窗口，此時記憶會被更新，恐懼可以被消除。

「這就是該理論的核心」，來自美國西奈山伊坎醫學院（theIcahn School of Medicine）的研究者 Daniella Schiller 表示，「這個理論曾被大家質疑，但（這項新研究）是目前為止最直接的證明。」

（Daniella Schiller主頁：http://labs.neuroscience.mssm.edu/project/schiller-lab/）

Johannes Gr?ff 領導的 Khalaf 團隊使用一種經過特殊改造的小鼠（詳見報導：http://blogs.discovermagazine.com/notrocketscience/2012/03/23/scientists-create-mice-that-automatically-label-new-memories-for-easy-reactivation/#.WzGznWdP-Ul），它們只要服用強力黴素（doxycycline）就和普通小鼠沒有差別，但如果在食物中去掉強力黴素，小鼠體內的一系列基因會被激活，一種獨特的分子因此被合成並釋放到所有活躍的神經元內。這樣一來，小鼠就自動標記出自己的記憶痕迹。當它們學習新事物或回憶舊事物時，大腦中嗡嗡運作的神經網路就被標記出來了。

該團隊在簡單的實驗中有效地運用了這一特徵。他們訓練小鼠，通過將小鼠放入盒子中並給予輕微電擊，使小鼠對盒子產生恐懼。一個月後，他們停止強力黴素的供給，但繼續把小鼠放入相同的盒子里。小鼠僵住了——這是恐懼的一個明顯信號，同時，它們也標記出了所有回憶過程中被激活的神經元——即恐懼記憶痕迹。

然後，Khalaf 讓小鼠接受暴露療法，即反覆地讓小鼠回到那個可怖的盒子里，但不再給電擊刺激。隨著這一階段的推進，小鼠的恐懼開始消退。而至關重要的發現是，小鼠重新激活的神經元越接近原始的恐懼記憶痕迹，它們就能越徹底地消除恐懼。

如果不激活記憶痕迹，就無法消除恐懼。Khalaf 通過化學方法讓小滑鼠記的神經元沉默，並阻止它們重新激活恐懼記憶痕迹。他發現，這些小鼠在接受暴露療法時的反應就差了很多。但如果反過來做，Khalaf 幫助激活記憶痕迹神經元的活性，接受治療的小鼠可以更快地擺脫恐懼。

「這是一個重要的進步，它首次表明，消除恐懼需要修改激發恐懼的原始記憶。」 美國西北大學（NorthwesternUniversity）研究者JelenaRadulovic表示。

（Jelena Radulovic 主頁：

但是，記憶標記技術目前還很新，就像所有前沿技術一樣，闡釋用該方法研究得到的結果時，可能會遇到許多問題。例如，實驗中經常發現，回憶時重新激活的神經元和編碼原始記憶的神經元只是部分地重合。Radulovic 表示，「（Khalaf 的研究中）觀察到的效果，可能來自於新的神經元組群，它們未必參與了原始記憶的處理。」

多倫多兒童醫院（The Hospital for Sick Children）的研究者Paul Frankland 和SheenaJosselyn在評論中寫道，『在許多方面，這些發現只是證實了任何一個經驗豐富的治療師都已經知道的事實：即很大程度上，焦慮症患者只有直面創傷才能最終克服它。』 而 Khalaf 表示，「暴露療法是已知的唯一能有效治療創傷記憶的方法。」

（評論詳見：http://science.sciencemag.org/content/360/6394/1186）

但它並不總是成功的，「有時候，恐懼會再現，迫使患者再去心理醫生那裡接受治療」。也許這是因為，患者僅僅是用新的記憶掩蓋了恐懼回憶，而不是改變他們對原始恐懼回憶的記憶方式。一系列安全而安心的記憶累積也許可以遮蓋原始的恐懼，但恐懼仍然存在。「重塑原始的恐懼記憶也許比壓抑它更加有效」，Khalaf補充道。

當然，這一切都還停留在假設階段。Khalaf 團隊發現重新激活恐懼記憶痕迹對消除恐懼十分重要，但這否能阻止恐懼後期再次出現？該團隊僅僅關注了腦內某個區域的神經元——參與新記憶生成的齒狀回（dentategyrus），那麼其他腦區——例如影響情緒的杏仁核（amygdala）、負責決策和複雜行為的前額葉皮質區（prefrontalcortex）——是否也參與其中呢？

通過回答這些問題，該團隊希望找到暴露療法的最佳治療條件，並可能再開發出幫助人們面對恐懼的更高效療法。

論文信息

【論文題目】Reactivationof recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation

【論文作者】OssamaKhalaf, Siegfried Resch, Lucie Dixsaut, Victoire Gorden, Liliane Glauser,Johannes Gr?ff

【發表日期】15 Jun 2018

【發表期刊】Science

【論文編號】DOI:10.1126/science.aas9875

【論文摘要】Whetherfear attenuation is mediated by inhibition of the original memory trace of fearwith a new memory trace of safety or by updating of the original fear tracetoward safety has been a long-standing question in neuroscience and psychologyalike. In particular, which of the two scenarios underlies the attenuation ofremote (month-old) fear memories is completely unknown, despite the impetus tobetter understand this process against the backdrop of enduring traumata. Wefound—chemogenetically and in an engram-specific manner—that effective remotefear attenuation is accompanied by the reactivation of memory recall–inducedneurons in the dentate gyrus and that the continued activity of these neuronsis critical for fear reduction. This suggests that the original memory trace offear actively contributes to remote fear attenuation.

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