2018年6月Cell期刊不得不看的亮點研究

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2018年6月份結束了，6月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Cell：首次鑒定出再生完整真渦蟲的成體多能性幹細胞

doi:10.1016/j.cell.2018.05.006

在一項新的研究中，來自美國斯托瓦斯醫學研究所（Stowers Institute for Medical Research）的研究人員捕捉到一種能夠再生整個有機體的細胞。一個多世紀以來，科學家們目睹了這種細胞奇蹟的影響，這使得諸如真渦蟲（planarian）之類的有機體能夠再生出切斷的頭部。但是在此之前，人們缺乏靶向追蹤這種細胞所需的工具，因而無法觀察它的行動和發現它的秘密。

圖片來自Sánchez Alvarado Lab。

如今，通過開創性地開發出將基因組學、單細胞分析、流式細胞術和成像結合在一起的技術，這些研究人員分離出這種具有顯著再生能力的細胞---一種得到長期研究的成體多能性幹細胞的一個亞群，而且是在它發揮其出色的再生作用之前分離出來的。這些發現可能促進對真渦蟲等具有較強再生能力的有機體開展生物研究，而且也有助於對人類等具有較低再生能力的有機體開展再生醫學研究。相關研究結果發表在2018年6月14日的Cell期刊上，論文標題為「Prospectively Isolated Tetraspanin+ Neoblasts Are Adult Pluripotent Stem Cells Underlying Planaria Regeneration」。 Sánchez Alvarado和他的團隊開始尋找一個能夠提前鑒定出這個難以捉摸的細胞的顯著特徵。長期以來用於區分neoblast和其他細胞的一個特徵是一種被稱作piwi-1的幹細胞標誌物，因此博士後研究員An Zeng博士決定從那裡開始研究。首先，他將表達這種標誌物的細胞與不表達這種標誌物的細胞區分開來。他隨後注意到表達這種標誌物的細胞能夠分成兩組---一組表達高水平表達piwi的細胞（適當地被稱為piwi-high細胞）和另一組表達低水平表達piwi的細胞（被稱為piwi-low細胞）。當Zeng研究過這兩個細胞群體中的成員時，他發現僅那些piwi-high細胞符合neoblast的分子定義。因此，他拋棄了piwi-low細胞。 接下來，Zeng選擇了8000個左右的piwi-high細胞並分析了它們的基因表達模式。令他吃驚的是，這些細胞可分為12個不同的亞群。通過一種消除過程，Zeng排除了任何一個具有表明這些細胞分化為特定細胞（比如肌肉細胞或皮膚細胞）的遺傳特徵的亞群。這給他留下了兩個仍然具有多能性的亞群，他將之命名為Nb1和Nb2。 Nb2亞群中的細胞表達一個編碼四次跨膜蛋白（tetraspanin）家族成員的基因，其中這個蛋白家族是進化上古老的仍未得到很好了解的蛋白，它們位於細胞表面上。Zeng開發出一種能夠結合到這個蛋白上的抗體，從而將這些細胞從其他據猜測是neoblast的混合物中分離出來。他隨後將單個純化的細胞移植到已遭受致命輻射劑量的真渦蟲中。這些細胞不僅重新定植在這些真渦蟲中並且拯救了它們，而且它們的穩健性要比利用舊方法純化出的細胞高14倍。

2.Cell：利用人工智慧繪製衰老大腦的基因表達圖譜

doi:10.1016/j.cell.2018.05.057

在一項新的研究中，來自比利時魯汶大學（VIB-KU Leuven）Stein Aerts教授及其團隊首次在果蠅衰老過程中繪製出每個腦細胞的基因表達圖譜。由此產生的「細胞圖譜」為大腦在衰老過程中的運作提供了前所未有的見解。這種細胞圖譜被認為是開發有助於更好地理解人類疾病發展的技術而邁出重要的第一步。相關研究結果於2018年6月14日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A Single-Cell Transcriptome Atlas of the Aging Drosophila Brain」。 作為Aerts團隊的一名成員，Kristofer Davie說，這不是一件容易的事情：「果蠅大腦中有大約15000個基因和大約10萬個細胞。因此快速計算顯示我們研究10億多個數據點，並隨著時間的推移分析它們並繪製圖譜。」 分析這些海量數據的唯一方法是獲得人工智慧的一點幫助。基於從來自不同年齡的果蠅的腦細胞收集的信息，這些研究人員使用機器學習方法來準確地預測細胞的年齡。 與人類大腦類似的是，果蠅大腦具有不同的負責睡眠、記憶、嗅覺等功能的細胞。這些研究人員對80多種不同的細胞類型簇（cell type cluster）進行了分門別類，並且有趣的是，他們也發現並非所有腦細胞都以相同的方式衰老。

3.Cell：轉座子LINE1對早期胚胎髮育是至關重要的

doi:10.1016/j.cell.2018.05.043

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校、中國清華大學和英國愛丁堡大學的研究人員發現一種人們長期認為是垃圾或有害寄生物的「跳躍基因」實際上是胚胎髮育初始階段的一種關鍵的調節因子。相關研究結果於2018年6月21日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity」。論文通信作者為加州大學舊金山分校產科/婦科與生殖科學副教授Miguel Ramalho-Santos博士。論文第一作者為加州大學舊金山分校的Michelle Percharde博士。 如今，這些研究人員發現作為一種最為常見的轉座子，LINE1占人類基因組的24％，不是吃白食的，也不是寄生物，相反實際上是胚胎髮育經過兩細胞階段所必需的。 為了確定小鼠胚胎中的高水平LINE1 RNA表達對這種動物的發育是否是比較重要的，Percharde通過實驗剔除了小鼠胚胎幹細胞中的LINE1 RNA。令她吃驚的是，她發現這些細胞中的這種基因表達模式發生了變化，返回到受精卵第一次分裂後的兩細胞胚胎中觀察到的模式。Ramalho-Santos團隊嘗試著移除受精卵中的LINE1，結果發現胚胎完全喪失了經過兩細胞階段的能力。 進一步的實驗表明儘管LINE1基因在早期胚胎和幹細胞中表達，但是它的作用並不是將它自身插入到基因組的其他地方。相反，它的RNA被捕獲在細胞核內，在那裡它與基因調節蛋白Nucleolin和Kap1形成複合物。這種複合物對關閉一種協調胚胎的兩細胞狀態的主要遺傳程序（由基因Dux控制著）和啟動胚胎進行進一步分裂和發育所必需的基因是必要的。

4.Cell：重磅！mTORC1蛋白複合物也能控制著細胞內部的擁擠度

doi:10.1016/j.cell.2018.05.042

在歷史上研究得最多的蛋白機器中，人們很早就已知道mTORC1能夠感知細胞是否具有足夠的能量來產生它作為生長的一部分而進行繁殖所需的蛋白。鑒於mTORC1的錯誤版本導致癌症中觀察到的異常生長，自1970年以來，針對這種複合物的藥物已成為1300項臨床試驗的主題。

圖片來自CC0 Public Domain。

如今，在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生化研究所和美國紐約大學醫學院的研究人員發現mTORC1具有第二個非常重要的功能：控制人細胞內的「擁擠度」。這一發現首次解釋了細胞用來調節其行為的內部工作機制，並更密切地將mTORC1相關基因的功能失調與幾種衰老疾病關聯在一起。相關研究結果於2018年6月21日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding」。論文通信作者為紐約大學醫學院的Liam Holt博士和馬克斯-普朗克生化研究所的B.D. Engel博士。 基於過去的研究，生物學家們早就得出結論：細胞為了存活需要限制它們的充滿液體的內部空間（即細胞質）中的蛋白數量。具體而言，當前的這項研究發現mTORC1複合物通過確定核糖體的數量來控制擁擠度。核糖體是合成蛋白的多蛋白機器。 通過對細胞進行基因改造來讓它們製造它們自己的發光示蹤劑來測量擁擠度，這些研究人員發現通過調整mTORC1的作用水平，它們能夠讓核糖體在人腎細胞的細胞質中的擴散（移動）能力發生兩倍波動。 進一步的實驗證實核糖體作為由mTORC1調控的主要「擁擠劑」發揮作用，從而影響大分子的物理環境---比如那些對細胞生長和死亡特別重要的物理環境，但不會打擾依賴於單個蛋白的反應。

5.Cell：挑戰常規！胎兒T細胞竟是成年時對感染作出最快反應的生力軍

doi:10.1016/j.cell.2018.05.029

在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學的研究人員發現，在抵抗體內入侵病原體的免疫細胞之間存在著分工。他們首次發現胎兒免疫細胞存在於成年動物中，並且在感染期間發揮著特定的作用。事實上，這些在生命早期產生的首批免疫細胞是成年動物體內對微生物感染快速作出反應的首批響應者。相關研究結果於2018年6月14日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Developmental Origin Governs CD8+ T Cell Fate Decisions during Infection」。 這些被稱作CD8 + T細胞的免疫細胞存在胎兒類型和成年類型，它們起源於身體的不同部位，並且天生就具有本質上不同的特性。當前的流行觀點是在出生時，身體從產生和使用胎兒T細胞切換到產生和使用成年T細胞來進行自我保護。但是這些研究人員採用一種獨特的研究設計來證實胎兒T細胞持續存在於成年期，並且在抵抗感染方面存在著與成年T細胞不同的作用。

6.Cell：開發出SPRITE技術，可確定細胞核中不同染色體之間的相互作用

doi:10.1016/j.cell.2018.05.024

如今，在一項新的研究中，來自美國加州理工學院的研究人員展示了細胞如何以一種更聰明的方式組裝著這個看似龐大的基因組以至於它們能夠方便地找到並讀取重要的基因。理解基因組的這種精妙的三維結構組裝是至關重要的，特別是因為DNA結構發生的變化與癌症和早衰等某些疾病存在關聯。繪製和查明細胞核結構發生的變化可能有助於找到治療這些疾病的方法。相關研究結果於2018年6月7日在線發表Cell期刊上，論文標題為「Higher-Order Inter-chromosomal Hubs Shape 3D Genome Organization in the Nucleus」。論文通信作者為加州理工學院生物學助理教授Mitchell Guttman博士。論文第一作者為加州理工學院研究生Sofia Quinodoz。 在這項新的研究中，Guttman和他的團隊描述了一種方法，用於在三維水平上繪製出DNA在細胞核空間內部的組裝方式，以及不同的染色體區域彼此之間和與核小體之間如何相互作用。這種被稱為SPRITE（Split-Pool Recognition of Interactions by Tag Extension）的技術允許研究人員能夠研究細胞核內的分子簇（或「複合體」），以便觀察哪些分子彼此間相互作用以及它們位於何處。 在這種技術中，細胞核中的每個複合體被標記上不同的分子條形碼，而且單個複合體內的所有分子都被標記上相同的條形碼。隨後，讓這些複合體拆解並分析它們含有的分子。以這種方式，這些研究人員就能夠確定兩個或更多分子是否發生相互作用，這取決於它們是否具有相同的條形碼。 Guttman團隊利用SPRITE發現不同染色體上的基因在特定的核小體周圍聚集在一起。具體來說，不同染色體上的沒有活性的基因---即那些被關閉的基因---在一種特定的被稱作核仁（nucleolus）的核小體周圍聚集在一起，其中核仁包含位於DNA表面上的讓基因保持在關閉狀態的抑制蛋白。相反，有活性的基因在另一種被稱為核小點（nuclear speckle）的核小體周圍聚集在一起，其中核小點含有有助於開啟基因並將它們表達為蛋白的分子。

7.Cell：開發出內含子seqFISH技術，可一次對單個細胞中的1萬多個基因進行成像觀察

doi:10.1016/j.cell.2018.05.035

在一項新的研究中，一項突破性的新技術使得科學家們一次能夠成像觀察單個細胞內的10421個基因。這項研究是在美國加州理工學院神經科學研究所生物學研究教授Long Cai的實驗室中完成的。相關研究結果於2018年6月7日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Dynamics and Spatial Genomics of the Nascent Transcriptome by Intron seqFISH」。

圖片來自Cai laboratory。

這種被稱為內含子seqFISH（sequential fluorescence in situ hybridization, 連續熒光原位雜交）的新技術是在能夠一次識別上百個細胞的基因組中發生什麼上取得的一項重大進展。在此之前，人們僅能夠利用顯微鏡一次對細胞中的4到5個基因進行成像觀察。這項研究建立在Cai實驗室取得的早前進展的基礎之上，包括2014年的seqFISH早期版本和2017年在顯微鏡下對1萬多個基因進行分析的研究。如今，將seqFISH的規模擴大到基因組水平使得能夠對單個細胞內的10000多個基因---大約佔哺乳動物基因總數的一半---進行成像觀察。 利用這種新開發的內含子seqFISH技術，每個內含子都標記上一種獨特的熒光條形碼，這就是使得能夠利用顯微鏡進行觀察。對內含子進行觀察揭示出哪些基因當前在單個細胞中表達，它們的表達強度和它們所在的位置。這樣一次就能夠對10421個內含子---因而對10421個基因---進行成像觀察。

8.Cell：發現蛋白SMCHD1是X染色體失活所必需的

doi:10.1016/j.cell.2018.05.007

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院（MGH）的研究人員鑒定出一種結構蛋白在沉默一條失活的X染色體中的重要作用，這種沉默阻止了同一個基因的兩個拷貝在攜帶著兩條X染色體的雌性哺乳動物中表達。這些研究人員發現這種被稱作SMCHD1的結構蛋白是以一種阻斷基因表達的方式對這條失活X染色體進行加工所必需的。相關研究結果於2018年6月7日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「SMCHD1 Merges Chromosome Compartments and Assists Formation of Super-Structures on the Inactive X」。 為了研究可能調控X染色體失活過程的蛋白因子，這些研究人員著重關注已知調節染色體構象的SMC結構蛋白家族。之前的研究已發現SMCHD1高度富集在一條失活的X染色體上，並且似乎對這種失活過程是至關重要的。他們在小鼠細胞中的實驗首次證實SMCHD1的存在是對沉默一條失活X染色體上的大部分基因所必需的。 他們隨後發現蛋白SMCHD1的缺失會阻止Xist在一條X染色體上的擴散，並阻止兩個較大的結構域（他們稱之為S1區室和S2區室）融合在一起而形成一種典型的無區室的失活X染色體結構。他們發現通過將S1區室和S2區室橋接在一起， SMCHD1誘導它們合併在一起而形成一種阻止基因表達的構象。如果缺乏這種蛋白，那麼這兩個區室持續存在，這就允許一條本應是失活的X染色體上的大約40%的基因表達。

9.Cell：挑戰常規！內核膜也參與細胞的脂質代謝

doi:10.1016/j.cell.2018.05.047

細胞核是一種細胞器，有機體的DNA在那裡受到保護和進行複製。細胞核是細胞質中的一種類似於器官的結構，被內核膜和外核膜包圍著。核孔穿過細胞核的內核膜和外核膜。外核膜也與另一種細胞器---內質網（ER）---連接在一起。到目前為止，科學家們認為僅內質網和外核膜參與細胞的脂質代謝，並且內核膜專門通過核孔獲得它的脂質。如今，在一項新的研究中，來自奧地利維也納醫科大學馬克斯-佩魯茨實驗室的Alwin K?hler和Anete Romanauska發現內核膜表現出獨特的代謝活性。相關研究結果於2018年6月21日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「The Inner Nuclear Membrane Is a Metabolically Active Territory that Generates Nuclear Lipid Droplets」。 在這項研究中，K?hler和Romanauska反駁了這種觀點，即內核膜僅是內質網的代謝不活躍的「後院」。他們發現內核膜在脂質的代謝中起作用，甚至將這些物質存儲在細胞核中。這是以脂滴（LD）的形式完成的。 脂質供應的增加足以引起脂滴在細胞核中形成。在那裡脂質沉積物形成特殊的膜橋，這些膜橋將它們自己連接到內核膜上。在近期的一項研究中，K?hler和Romanauska描述了脂滴的合成，並證實內核膜具有它自己的脂質組成。因此它不僅僅是外核膜和內質網的延伸，而是具有它自己的獨特功能。 這些研究結果還展示了哪個因素負責讓內核膜和脂滴之間的脂質發生適當的交換。在人體中，這個區域發生的突變導致先天性脂肪代謝障礙，這是一種罕見的代謝紊亂，其特徵為體內脂肪劇烈減少。這因此不僅在脂質在細胞核中的作用而且也在理解脂肪營養不良和其他的人類代謝紊亂方面開闢了新的研究途徑。

10.Cell：瀉藥引起腸道微生物組發生長期變化

doi:10.1016/j.cell.2018.05.008

非處方瀉藥（laxative）並不僅僅導致熟悉的腹瀉效應。根據一項新的研究，在小鼠服用瀉藥不到一周後，它們的腸道菌群組成和免疫系統活化就發生改變。相關研究結果發表在2018年6月14日的Cell期刊上，論文標題為「Transient Osmotic Perturbation Causes Long-Term Alteration to the Gut Microbiota」。

圖片來自Carolina Tropini, Sonnenburg Lab, Stanford University。

Tropini及其同事們在6天的時間裡將Miralax添加到已接受人類腸道微生物定植的無菌小鼠和攜帶著正常小鼠腸道微生物的小鼠喝的水中，這會導致這些小鼠腹瀉。這些研究人員發現在接受這種處理之前、期間和之後，這些小鼠的腸道微生物群落組成差異很大。比如，一種高度豐富的微生物家族S24-7幾乎是溫血動物腸道所獨有的，而且當這兩組小鼠攝入這種瀉藥僅三天後，S24-7似乎就已滅絕了，而且在這種處理結束後並沒有得到恢復。微生物家族S24-7的成員發酵碳水化合物並占將近一半的小鼠腸道微生物組。 在隨後的實驗中，這些研究人員發現在體外，S24-7在較高的鹽、糖醇和聚乙二醇（Miralax的主要成分）濃度下停止生長。他們還確定他們能夠通過將經過Miralax處理的小鼠與攜帶著完整的腸道微生物組的小鼠持續地放置在相同的籠子中或者與來自具有完整微生物組的小鼠的糞便一起持續地放置在相同的籠子中就能夠將S24-7重新導入到這些經過處理的小鼠腸道中，這就提示著接觸腸道微生物就有可能逆轉由腹瀉引起的腸道菌群變化。 這些研究人員隨後研究了瀉藥對整個小鼠的影響。他們發現，在小鼠出現腹瀉時，保護腸內膜免受它的內含物損害的粘液層變薄，但在瀉藥移除兩周後完全恢復。位於腸道內膜的細胞在瀉藥處理期間也會改變形狀，但是在幾天後也會恢復正常。之前的研究已表明粘液層變化可能會影響宿主的免疫系統，而在這項新的研究中，這些研究人員發現具有有限的由三個成員組成的腸道菌群的小鼠在喝了含有Miralax的水後確實會對這些腸道微生物產生抗體，但是未接受Miralax處理的小鼠並不會如此。這表明小鼠免疫系統在腹瀉期間受到激活。對這些腸道微生物中的一些微生物產生的這種免疫反應在從移除這種瀉藥中恢復兩周後仍然持續存在，這提示著對宿主的影響可能會持續很長時間。

咳咳~谷君有話說

人工智慧可以替代人類做一些事情，

人類可以去做更有意義的事情。

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