王平組揭示Hippo信號通路調控新機制——余發星點評
點評丨余發星（復旦大學生物醫學研究院PI，青年千人）
責編丨迦 漵
河馬（hippopotamus）。果蠅中如果Hippo激酶突變，那麼果蠅會出現一個巨大的頭部，而且脖子上會出現褶皺的形狀，看上去像河馬。
圖片引自：https://www.snopes.com
Hippo信號轉導通路在早期發育、器官尺寸維持、機體再生及腫瘤發生髮展等過程中發揮重要作用【1】。YAP轉錄輔助因子是Hippo通路關鍵效應分子，其活性主要被上游激酶LATS1/2抑制。磷酸化修飾（S127等位點）後，YAP主要定位細胞核，不能發揮其調節基因轉錄的功能；相反，非磷酸化修飾的YAP能夠轉位細胞核，調控一系列促增值、抗凋亡及細胞乾性相關基因的表達。同時，YAP也是一個致癌蛋白，YAP高表達或細胞核定位在多種腫瘤（如大腸癌、肝癌等）中廣泛存在。
雖然YAP在腫瘤中活化很常見，但是Hippo通路基因在腫瘤中的突變頻率卻不高，因此導致YAP活化的分子機制還有待揭示。除了磷酸化修飾，其他翻譯後修飾是否也能夠調節YAP的活性特別是YAP蛋白的亞細胞定位呢？相關研究目前是Hippo領域的一個熱點，其中泛素化、甲基化、糖基化等先後被發現能夠修飾YAP並調節後者的活性【2-4】，其中YAP泛素化修飾最早是2010年UCSD的管坤良課題組（第一作者為趙斌，現為浙大生研院PI）報道【2】，而糖基化修飾則是去年裴華東課題組報道【4】。
同濟大學王平教授長期研究腫瘤微環境對關鍵信號通路蛋白翻譯後修飾的調節分子機制，對TOR、NFkB等通路的調節機制提出了新見解。6月29日最新一期Cancer Cell雜誌在線發表了王平教授團隊題為SET1A-mediated mono-methylation at K342 regulates YAP activation by blocking its nuclear export and promotes tumorigenesis的研究論文，從蛋白質翻譯後修飾的角度闡明了Hippo通路調控的新機制及其在腫瘤發生髮展中的作用。
該工作發現甲基轉移酶SET1A同YAP互作並導致後者342位賴氨酸（K342）單甲基化，該位點靠近YAP的出核序列NES，相關修飾則能夠有效阻斷YAP同出核因子CRM1的相互作用、導致YAP在細胞核中累積、增強YAP靶向基因的表達。功能研究進一步表明，K327M（等同人源YAPK342）敲入小鼠腫瘤易感性更高，在該小鼠中更容易誘導大腸癌的發生。同時，在大腸癌及肺癌臨床樣本中，SET1A同YAP K342位點甲基化呈高度正相關，並能夠有效預測病人預後情況。該工作將Hippo通路同重要錶冠遺傳修飾酶聯繫起來，不僅揭示了一種全新的YAP調節機制，還為YAP如何在腫瘤中高度活化提供了一個完美的解釋。因此，該工作不僅有很好的科學性，也有很強的臨床轉化意義。
在科學性方面，該工作揭示了Hippo通路調控新機制。我們知道，生物信號轉導除了信號發生並傳遞到效應分子之外，效應的持久性（endurance）也是很重要的一個層面。很多信號效應都有時效性，YAP也不例外，例如LPA等信號激活YAP只能維持1-4個小時。該發現提示， LATS1/2激酶對YAP的調控是信號轉導中開與關的環節，而SET1A則能夠使YAP的效應更加持久。在大部分細胞中，由於上游激酶LATS1/2的存在，YAP都是以磷酸化的狀態定位在細胞核外面，這種情景下，SET1A並不能夠調節YAP。當LATS1/2激酶關閉，YAP去除磷酸化並轉位到細胞核之後，SET1A能夠通過甲基化修飾YAP，增加YAP在細胞核中滯留時間，促進YAP的轉錄功能。
在轉化轉化方面，該工作揭示了YAP在腫瘤中活化的機制，而YAP的甲基化修飾也成為一個潛在的藥物靶點。同時，在腫瘤病人預後方面，YAP K342me的表現比YAP本身更好，高SET1A及高YAP K342me能夠鑒別預後最差的一類病人，相關信息有可能成為臨床判斷的一個重要依據。
王平教授的新作僅是一系列工作的開端，今後對YAP K342M敲入小鼠及SET1A小鼠模型的進一步分析，會使我們對Hippo通路的調節機制的了解更深入，同時也能夠為腫瘤的精準治療提供更多的思路。
王平教授在2018年細胞生物學全國大會上做學術報告。圖片由周學迅友情提供。
據悉，該論文通訊作者為同濟大學附屬上海第十人民醫院、生命科學與技術學院王平教授，同濟大學方蘭和滕鴻琦、復旦大學附屬上海腫瘤醫院王益林以及華東師範大學上海調控生物學重點實驗室廖光紅為本文共同第一作者。
方蘭博士在華東師範大學獲得博士學位，導師為翁傑敏教授。博士期間主要研究表觀遺傳與幹細胞多能性調控，曾以第一作者身份分別在Mol Cell、Stem Cells、Cell Discovery雜誌上發表三篇研究論文，2014年加入王平教授課題組開始研究信號通路中關鍵調控蛋白的翻譯後修飾。
參考文獻：
1、Yu, F. X., Zhao, B., & Guan, K. L. (2015). Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer.Cell, 163(4), 811-828.
2、Zhao, B., Li, L., Tumaneng, K., Wang, C. Y., & Guan, K. L. (2010). A coordinated phosphorylation by Lats and CK1 regulates YAP stability through SCFβ-TRCP.Genes & development, 24(1), 72-85.
3、Oudhoff, M. J., Freeman, S. A., Couzens, A. L., Antignano, F., Kuznetsova, E., Min, P. H., ... & Arrowsmith, C. H. (2013). Control of the hippo pathway by Set7-dependent methylation of Yap.Developmental cell, 26(2), 188-194.
4、Peng, C., Zhu, Y., Zhang, W., Liao, Q., Chen, Y., Zhao, X., ... & Yang, D. (2017). Regulation of the hippo-YAP pathway by glucose sensor O-GlcNAcylation.Molecular cell, 68(3), 591-604.
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