益生菌的治療現狀與前景以及 對呼吸道有益菌探索的研究進展

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益生菌

「益生菌」的概念最早來源於希臘語「for life」——對生命有益。益生菌是活的非致病性微生物，攝入充足數量時，它會賦予宿主某種健康益處，保持微生態的平衡。乳酸菌，特別是乳桿菌屬，迄今已經成為益生菌運動的基石。它們的使用可能追溯到益生菌的「教父」——Ellie Metchnikoff(1845?1916，他將保加利亞人的壽命與飲食中的發酵奶聯繫起來，這促使了「保加利亞桿菌」發酵的牛奶的暢銷，同時益生菌的概念由此誕生。儘管已經有許多關於益生菌促進宿主健康的文獻，但益生菌抑制病原體複製，限制宿主中的資源的競爭，抗毒素效應，毒性抑制，抗粘附和抗侵襲效應，以及競爭結合和排除位點或刺激上皮屏障功能的機制討論有限。在抗生素耐葯的時代，更好地了解益生菌的作用機制對於開發有效控制感染的策略是至關重要的。

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益生菌對人體腸道微生態影響

微生物群與宿主之間建立的關係可以是共棲的或共生的。微生物群在促進營養物的吸收和防止腸道有害菌定植中是必需的。乳桿菌屬的益生菌製劑在當今的益生菌市場中佔主導地位，雙歧桿菌制也很受歡迎，這可能是因為它們在健康母乳餵養的嬰兒胃腸道微生物群中占較高比例。這已經得到公認，並且有越來越多的證據證明它們對人類和動物健康起積極作用。益生菌製劑種類繁多，包括乳製品、食品添加劑和具有特定健康效果的功能性食品。最近，許多報道表明某些益生菌菌株或多菌株混合物在治療包括過敏性哮喘、特應性皮炎（濕疹）和類風濕性關節炎多種疾病中都具有有效的免疫調節作用。益生菌或其代謝物可以與多種免疫細胞（抗原呈遞細胞和T細胞）相互作用，促進免疫調節。通過這種相互作用，益生菌可以通過平衡抗炎和免疫應答來維持免疫內環境穩定。

2.1益生菌在早產兒、新生兒中的應用研究膳食補充益生元對健康、足月嬰兒輕度高膽紅素血症的影響，用益生元混合物補充嬰兒配方食品可能是一種新穎安全的干預措施，用於幫助控制、治療輕度新生兒高膽紅素血症。益生菌的補充是對新生兒重症監護病史的一個重要里程碑。如果可以實現干預匹配益生菌降低新生兒死亡率和改善壞死性小腸結腸炎患病風險，同時也可以調節高危早產新生兒的腸道菌群，那麼益生菌在對降低新生兒胃腸道發病率上具有顯著的潛力。

2.2益生菌對肝腸疾病和心血管疾病的影響益生菌被越來越多地用於預防和治療多種疾病。作為最常使用的益生菌——乳酸菌（LAB），已經成功用於治療腹瀉、食物過敏和炎症性腸病。LAB還通過抑制多種途徑的起始或進程來影響和預防結直腸癌的發展。關於益生菌是否會影響肝硬化和肝性腦病（HE）患者的預後目前知之甚少。據報道益生菌製劑在預防HE複發和減少肝硬化患者住院次數和肝病嚴重程度方面的確有一定功效。現有的隨機、對照研究表明，一些合生元確實能夠預防手術患者和多發性創傷患者中的細菌感染。許多研究報道了炎症性腸病（IBD）患者的腸道微生物丰度降低和有害細菌（如硫酸鹽還原細菌和大腸埃希菌）的增加。使用益生元和益生菌來選擇性地操縱腸道微生物群的治療方法，已被評估為具有很少副作用的有吸引力的治療方法。最近的研究表明將腸道菌群與動脈粥樣硬化等相關性疾病如胰島素抵抗（2型糖尿病）、血脂異常和炎症相關聯，對理解環境和遺傳因素如何共同影響心血管疾病具有重要的意義。

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益生菌在呼吸道疾病中的治療作用

人們認為機體特定菌群缺乏可能導致病原體大量繁殖，如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌和黏膜炎莫拉菌的大量繁殖，從而導致呼吸道疾病的發生。人體內存在大量的微生物，包括大量的細菌、真菌、病毒、噬菌體、古生菌和真核生物。這些微生物存在於身體的不同部位，包括皮膚、陰道、口腔、腸道、上呼吸道和肺。呼吸道感染（RTI）是竇、咽喉或氣道的急性炎症的總稱，是常見的感染性疾病。益生菌對呼吸道感染有明顯的預防效果，可明顯減少RTI的感染時間、頻率、抗生素的使用時間。有研究報道口服益生菌可增強呼吸道對病原體的免疫應答反應，身體的不同部位的黏膜微生物定植與呼吸道中黏膜免疫之間具有相關性，益生菌已經顯示出降低上呼吸道和胃腸道感染的能力。有研究證實了益生菌的性質，證明了它能增強宿主對病原體的反應，以及將這些益生菌作為免疫調節劑的特性，並將其與其他免疫刺激/免疫調節因子區分開來。制定了選擇有效和安全的口服益生菌來刺激呼吸道免疫反應的標準。含有三種益生菌菌株（加氏乳桿菌PA16/8，雙歧桿菌MF20/5和長雙歧桿菌SP07/3）、維生素和礦物質的膳食補充劑已用於臨床，用來預防和減少急性和複發性呼吸道感染。使用斑點法（spot-on-lawn）測試9種益生菌菌株對牛支氣管上皮（BBE）細胞的粘附和在BBE上置換、競爭溶血桿菌的能力，這9種益生菌菌株是：嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、瑞士乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、乳酸乳球菌、嗜熱鏈球菌和兩種多粘類芽胞桿菌。結果顯示除嗜熱鏈球菌外，所有益生菌菌株均能抑制溶血性毛霉的生長，抑菌圈直徑為12~19 mm。乳桿菌屬菌株和乳酸乳球菌顯示出具有比其他益生菌更大的BBE粘附性。與其他益生菌相比，多粘芽胞桿菌和嗜酸乳桿菌能夠最大程度地降低溶血桿菌的粘附。益生菌製劑已在美國市場上大量出現，這可能是由於普通人群越來越重視對各種疾病的預防。過敏性鼻炎（AR）是一種呼吸道過敏性疾病，補充益生菌可成為治療AR的一種新的方法。益生菌可能會提高人整體生活質量以及減輕鼻部炎症反應，但由於現有的試驗數據只產生了幾個高度異質性反應，因此目前使用益生菌預防和治療AR患者只能作為輔助而不能作為常規治療。

哮喘的發病機制是免疫系統失調，而益生菌具有調節機體免疫的功能，因此使用益生菌可改善過敏性哮喘的治療效果。有研究表明丁酸梭菌（Clostridium butyricum，C. butyricum）能增強過敏原特異性免疫治療的效果。該研究對過敏性哮喘患者用AIT或C. butyricum治療6個月，觀察患者的治療效果和IgE產生。結果表明，單獨給予AIT可緩解哮喘癥狀，但IL-4、IL-5、IL-13和特異性IgE的血清水平沒有改變，而補充C. butyricum後治療效果顯著改善。C. butyricum促進AIT治療哮喘患者的IL-10/B細胞（B10細胞）的產生。AIT/C. butyricum治療將抗原特異性B細胞轉化為抗原特異性調節性B細胞。總之，補充C. butyricum可以通過促進B10細胞的產生來增強AIT在治療過敏性哮喘中的治療效果。

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益生菌的安全評估

有研究報道在新生兒重症監護病房極低出生體重（VLBW）嬰兒中預防性補充益生菌後可能會出現雙歧桿菌菌血症及其他疾病，這已引起人們關注。為了安全起見，研究指出在這種人群中使用益生菌應謹慎並需要進一步檢查方可實施。關於益生菌的干預措施，目前的觀點是益生菌對機體的影響似乎是因人而異的。合生元的作用取決於菌株的類型和益生菌的含量，此外，合生元使用的時間應足夠長，特別是術後。有臨床研究表明與對照組相比合生元組會顯著減少細菌感染率，但也有研究報道合生元治療組死亡率更高。目前已經有一些安全使用益生菌的臨床對照試驗。益生菌在臨床試驗中的使用應具有使用數據安全監測板和知道所使用的生物體的抗微生物敏感性數據。

腸道益生菌已經安全使用多年，但公布的臨床試驗報告的安全性結果卻不一致。2011年由醫療保健研究質量機構發布的一份報告認為，儘管現有的益生菌臨床試驗沒有顯示出關於益生菌在干預研究中的安全性風險增加的證據，長期以來臨床試驗數據關於益生菌安全使用，以及動物和體外研究都支持益生菌對大多數人群通常是安全的。但在病例報告上，臨床試驗結果和實驗模型中描述了理論風險，包括系統感染、有害代謝活動、易感個體的過度免疫刺激、基因轉移和胃腸道副作用。需要更多的研究來正確描述與益生菌相關的不良事件的發生率和嚴重性。益生菌的安全性取決於他們的預期用途，其中包括考慮潛在的免疫脆弱性的使用者、患者、使用劑量、持續時間以及管理的方式和頻率。根據所使用的微生物的種屬特徵對遺傳穩定性、有害的代謝活動、致病性必須進行評估。因此呼吸道微生態的發展及意義應得到更好、更全面的了解。

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展望

人類腸道含有至少1 000種不同的微生物，它們數量超過100萬億。這樣的腸道微生態系統從生命體早期塑造，並通過其成分、宿主基因和外部因素（例如飲食和環境暴露）之間的相互作用而演變。以前腸道微生物組的表徵主要依賴於常規的微生物培養技術，但是絕大多數腸道細菌不容易被培養。然而，隨著基因組技術的進步，我們可以通過16S rRNA測序方式識別和分類腸道細菌組成。根據細菌16S rRNA基因可變區的深度測序來確定微生物群落內細菌分類的多樣性和比例。但是由16S測序提供的進化解析度仍然受到當前平台的限制，因此對細菌組成通常僅鑒定到屬水平。克服這些困難不僅將提高我們識別和量化不同種類細菌的能力，也可能有助於理解特定病理細菌影響人類健康和患病過程的機制[32]。使用現成的和低成本的基因組測序技術，難以確保取得的基因是候選益生菌菌株的基因。目前對益生菌安全使用這一方面的研究還較少，因此評估益生菌在臨床使用上的效果以及如何改進是當前急需解決的問題。

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