Org.Lett.：北大楊震與陳家華課題組完成Insulicolide A等多個天然產物的首次全合成
撰稿 | 爽爽的朝陽 編輯 | 化學加
導讀
近日，北京大學楊震教授與陳家華課題組聯合在Organic Letters報道了insulicolide A和其他三個家族成員2，3和4的首次不對稱和多樣性全合成（Doi: 10.1021/acs.orglett.8b01733）。
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Insulicolide A（1）是一種稀有的硝基苯甲醯基取代的倍半萜類化合物（2-6, Figure 1），於1997年從海洋真菌Aspergillus insulicola中分離得到（J. Nat. Prod.1997, 60, 811.），其結構通過X射線晶體學分析確證，該化合物具有獨特的drimane型骨架，並且含有五個連續的立體中心，其中兩個是四級碳（C-4和C-10）。Insulicolide A（1）對10種人癌細胞系（H1975，U937，K562，BGC-823，Molt-4，MCF-7，A549，Hela，HL60和Huh-7）均具有顯著的細胞毒性，IC50值：2.11~6.35μM。
在溫和鹼性條件下，利用K2CO3/MeOH可將1轉化成內酯7，表明1在C-7位易於進行親核加成導致在C-9處羥基消除得到甲醚7，這可能是通過Michael加成和烯醇化脫水產生的（b in Scheme 1）。
Drimane型倍半萜是一類具有多種生物活性的天然產物。傳統的合成方法主要採用串聯多烯環化反應和分子內Diels-Alder反應構建三環母核結構。雖然insulicolide A具有顯著的細胞毒性和獨特的作用模式，但至今未見其全合成報道。近日，北京大學楊震教授與陳家華課題組聯合在Organic Letters報道了insulicolide A和其他三個家族成員2，3和4的首次不對稱和多樣性全合成。
從生物合成上來看，drimane骨架可以由法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate，FPP，8）通過陽離子引發的串聯多烯環化經中間體IV來構建（Scheme 2）。
在2015年，作者曾開發出一種簡潔的不對稱合成方法，將松香烷(+)-carnosic acid（9）中富電子的酚進行臭氧分解得到中間10，再經四步反應合成(-)-antrocin（11）（Scheme 3）。作者擬以串聯多烯環化和苯酚臭氧分解作為關鍵步驟，進行insulicolide A的不對稱全合成，並希望開發的方法可以適用於其他家族成員的全合成。
逆合成分析（Scheme 4）：
Insulicolide A（1）可由二醇12經C-6羥基的苯甲醯化和脫TBS來合成，而12可以由內酯13通過其雙鍵與H2O2/NaOH的環氧化以及鹼介導的環氧開環，或者雙鍵的雙羥化以及新生成的C-8羥基脫水來構建。內酯13可通過苯酚14在C-11/C-11"和C-12/C-12"處進行C-C鍵的區域選擇性氧化裂解產生，苯酚14則可以通過銥催化的對映選擇性多烯環化串聯反應從外消旋的烯丙基醇15合成，而15可以通過乙烯基碘17與取代苯乙烯16進行Suzuki偶聯獲得。
多烯15的合成以及多烯環化（Scheme 5）：
首先，利用苯乙烯16與9-BBN反應得到硼酸酯中間體，然後在Pd催化下與乙烯基碘17進行Suzuki偶聯得到18，進一步處理脫去TBS得到多烯15。隨後，利用Carreira等人報道的反應條件探索了Lewis酸作用下銥催化的對映選擇性多烯環化，並發現在20 mol％Zn(OTf)2存在情況下，環化收率可以達到73％（99.6％ee）。
苯酚14的合成（Scheme 6）：
化合物19經化學選擇性臭氧分解得到的臭氧化物用Ph3P還原得到醛20，通過用t-BuOK/t-BuOH處理醛20來引入C-4季碳手性中心，並且將得到的烯醇化物與MeI反應，然後經LiAlH4還原和Ac2O乙醯化得到乙酸酯21。隨後，經CrO3氧化、BBr3脫甲基得到酮22，然後用LiAlH4在THF中迴流下處理22酮基經串聯還原得到23。最後，通過硼氫化氧化實現區域和非對映選擇性引入C-6羥基得到苯酚14（78％）。
在得到苯酚14後，作者嘗試將苯酚14通過臭氧裂解構建內酯24（Scheme 7）：當苯酚14在-78℃、CH2Cl2/MeOH (2:1)條件下進行臭氧分解時，其通過兩種臭氧化物進行雙重臭氧分解以產生氧鎓離子14"，然後經NaBH4還原，以一鍋法操作得到產物24（73％）。
Insulicolide A（1）及2，3和4的全合成（Scheme 8）：
在得到內酯24後，作者將目標轉向天然產物的全合成，首先需要分別在C-6和C-9立體選擇性引入兩個羥基。將24中的伯醇用TBS選擇性保護，仲醇用DMP氧化成相應的酮13。作者首先嘗試了通過雙羥化-脫水反應在25中引入C-9羥基，但13未發生雙羥化。隨後，作者探索了基於硒氧化物的[2,3]-σ遷移重排來合成25，即酮13經KHMDS處理後與PhSeBr反應得到的硒代苯基酮和H2O2反應生成硒氧化物，再進行[2,3]-σ遷移重排得到25。經DIBAL-H還原將酮和內酯部分還原為相應的醇和半縮醛，然後進行Fetizon氧化得到12（主要異構體）及其非對映異構體的混合物，不經分離直接進行苯甲醯化得到26（53％）及其非對映異構體（13％）。將26脫去TBS便得到insulicolide A（1）；將1乙醯化得到14-O-acetylinsulicolide A（2）；將底物12（作為一對C-6非對映異構體）脫TBS產生的三醇與4-NO2-PhCOCl反應以25％的收率得到6β，9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide（3）；在PDC的存在下，底物26發生1, 3-羥基遷移，所得產物脫TBS後以89％的收率得到7α,14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin（4）。
小結：北京大學楊震教授與陳家華課題組以簡潔、高效的路線完成了倍半萜類海洋天然產物insulicolide A（1）, 14-O-acetylinsulicolide A（2）,6β,9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide（3）和7a,14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin（4）的首次不對稱和多樣式全合成。其關鍵合成步驟包括：(1)通過銥催化的對映多烯環化構建C-4和C-10位兩個季碳手性中心；(2)利用苯酚環的串聯臭氧分解構建目標分子的內酯片段。
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