研究人員首次利用肟酯實現選擇性C–H鍵伯胺化反應

伯胺類化合物是一種重要的合成中間體，同時氨基作為一類重要的藥效基團，廣泛存在於藥物分子中。發展高區域選擇性的C–H鍵伯胺化反應以快速實現藥物分子及類葯分子的定點官能團化修飾是近年來有機化學領域的熱門研究方向。然而，目前已報道的幾例過渡金屬催化的C–H鍵伯胺化反應仍存在著底物兼容性差，區域選擇性不佳，伯胺化試劑特殊、毒性大、應用範圍窄等局限。

6月13日，英國皇家化學會（RSC）化學類綜合刊物《化學科學》（Chemical Science）以封底形式發表了中國科學院上海藥物研究所研究員戴輝雄為通訊作者，碩士研究生徐琳琳（聯合培養）、王星為共同第一作者的有關C-H鍵伯胺基化的科研成果。

2014年，戴輝雄課題組就發展了一種新型的導向基團——噁唑啉醯胺導向基團，成功實現了廉價金屬銅促進的苯環及芳雜環鄰位的胺基化（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 3354）、三氟甲基化（Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 10439）、炔基化（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 11590）、芳基化（Org. Lett.2014, 16, 5666）等一系列的轉化。噁唑啉雙齒強配位作用能夠很好地克服雜環中的配位雜原子對C–H鍵選擇性活化的不利影響，使得C–H鍵活化和官能團化能夠高選擇性地發生在導向基鄰位，並成功將這些方法應用於具有多個雜環的抗高血壓藥物Telmisartan後期官能團定點修飾上（Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 5317）。

在前期工作基礎上，科研人員首次利用安全廉價的肟酯作為伯胺化試劑，在銅的促進下，實現了芳基以及含有多個雜環的複雜體系的選擇性伯胺化反應（Chem. Sci. 2018, 9, 5160），肟酯作為伯胺化試劑與內氧化劑，除了安全、廉價外還有兩個明顯的優勢：第一，肟酯自身有著較強的氧化能力，無需外加氧化劑即可實現金屬的催化循環；第二，反應生成的亞胺可在溫和的水解條件下得到目標產物，生成的酮也可以近乎當量回收。該反應突破了以往C–H伯胺化方法的局限，實現了對複雜藥物分子結構選擇性的伯胺化修飾與改造，同時對構建芳基氨基酸及芳基氨類產物提供了良好的思路。

該研究工作得到國家自然科學基金、中科院青年創新促進會、中科院藥物創新研究院、上海市科學技術委員會、上海藥物所的相關資助。

抗高血壓葯Telmisartan選擇性後期官能團化修飾

銅促進的芳基鄰位伯胺化反應

封底文章

來源：中國科學院上海藥物研究所

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