華南部分地區新生兒細菌性腦膜炎多中心流行病學研究
本文刊於：中華兒科雜誌,2018,56(6) : 421-428
作者：新生兒細菌性腦膜炎多中心研究協作組
摘要
目的
分析華南部分地區新生兒細菌性腦膜炎的病原菌分布、臨床特徵及轉歸等臨床流行病學特徵。
方法
採用回顧性病例分析的研究方法，收集華南部分地區廣東省、廣西壯族自治區12家醫院2011年1月至2016年12月收治的新生兒細菌性腦膜炎患兒的臨床資料，比較不同時間段（2011—2012年、2013—2014年、2015—2016年）和不同類型（早髮型比晚髮型、早產兒比足月兒）培養陽性病例的病原菌分布及臨床特徵。組間比較分別採用t檢驗或χ2檢驗。
結果
研究期間符合納入標準的新生兒細菌性腦膜炎患兒共有838例，其中男545例、女293例，發病年齡8(2，16)日齡，確診年齡14(8，20)日齡，培養陽性者249例（29.7%），前3種病原菌依次為無乳鏈球菌（GBS）、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌。2011—2012年、2013—2014年、2015—2016年培養陽性率分別為29.6%（47/159）、33.6%（85/253）、27.5%（117/426）,差異無統計學意義（χ2=2.860,P=0.239）；培養陽性病例中，各時間段革蘭陰性桿菌與陽性球菌佔比差異無統計學意義（χ2=2.081,P=0.353）。早髮型與晚髮型細菌性腦膜炎腦脊液或血液培養陽性率分別為33.0%（64/194）與28.7%（185/644），差異無統計學意義（χ2=1.297,P=0.255）；兩組中革蘭陰性桿菌與陽性球菌佔比差異有統計學意義（15/49比83/103, χ2=8.967,P=0.003），但均以革蘭陽性球菌-GBS最為常見。早產兒與足月兒細菌性腦膜炎腦脊液或血液培養陽性率分別為26.9%（57/212）與30.7%（192/626），差異無統計學意義（χ2=1.086，P=0.297）；而兩組中革蘭陰性桿菌與陽性球菌佔比差異有統計學意義（40/18比58/134, χ2=28.074,P=0.000），早產兒以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌最為常見，足月兒以革蘭陽性球菌為主，其中GBS最為常見。確診時腦脊液白細胞計數在20×106/L以內45例（5.4%），其中5例腦脊液培養陽性，出院時腦脊液白細胞計數≤20×106/L者728例（90.9%，728/801）。抗菌藥物應用時間>24 h者與≤24 h者比較，血培養、腦脊液培養陽性率均低（χ2=12.739、19.668,P均=0.000）。臨床表現以發熱最常見（633例，75.5%）；腦積水是最常見的併發症（167例，19.9%），革蘭陰性桿菌感染比陽性球菌感染多見（χ2=4.190,P=0.041）；治癒和好轉出院率為95.6%(801/838)，病死率為1.6%（13/838）。確診前、後抗菌藥物使用中位天數為3、20 d。單一用藥255例（30.4%），聯合用藥583例（69.6%）。單一用藥以美羅培南（146例，57.3%）、頭孢三代（67例，26.3%）居多；聯合用藥以美羅培南+頭孢三代（302例，51.8%）、青黴素（或萬古黴素）+頭孢三代（115例，19.7%）居多。培養陽性的病例單一用藥與聯合用藥在療程和療效上差異均無統計學意義（P均>0.05）。
結論
華南部分地區新生兒細菌性腦膜炎常見病原菌依次為GBS、大腸埃希菌和凝固酶陰性葡萄球菌，早髮型和晚髮型均以GBS最常見，但早產兒以大腸埃希菌最常見，而足月兒以GBS最常見。發熱和腦積水分別是最常見的臨床表現和併發症。腦脊液白細胞正常不能排除細菌性腦膜炎，抗菌藥物應用時間超過24 h，培養陽性率顯著降低。臨床上針對敏感菌的新生兒細菌性腦膜炎單一用藥也能達到較好的治療效果。
新生兒細菌性腦膜炎是新生兒期常見的神經系統感染，大多數與菌血症和敗血症有關。文獻報道其病死率為10%~15%，致殘率為20%~50%[1]，可導致兒童期出現一系列神經系統後遺症，如癲癇、失明、聽力障礙、腦性癱瘓、智力低下、孤獨症等。不同地區、甚至同一地區不同時期新生兒細菌性腦膜炎的細菌流行譜可能不同。通過了解某一地區的細菌流行特徵有助於指導臨床經驗性用藥，避免治療不及時或用藥不當導致的死亡或傷殘。而既往關於新生兒細菌性腦膜炎的文獻報道多為單中心的病例分析，臨床指導意義有限。本研究通過多中心、大樣本回顧性研究，分析華南部分地區新生兒細菌性腦膜炎的流行病學特徵，為臨床經驗性治療新生兒細菌性腦膜炎提供依據。
對象和方法
一、研究對象
選擇廣東省和廣西壯族自治區12家醫院（廣州市婦女兒童醫療中心、廣州市花都區婦幼保健院、東莞市第五人民醫院、汕頭大學醫學院第二附屬醫院、廣西壯族自治區婦幼保健院、茂名市婦幼保健院、梅州市人民醫院、廣州醫科大學附屬第三醫院、南方醫科大學南方醫院、暨南大學醫學院附屬第一醫院、惠州市第二婦幼保健院、廣東省婦幼保健院）新生兒科[含新生兒重症監護病房（NICU）]2011年1月至2016年12月住院，並診斷為細菌性腦膜炎的患兒資料進行回顧性分析。研究方案由廣州市婦女兒童醫療中心制定並經倫理委員會批准（2017041201），家屬均簽署相關同意書。
納入標準：符合細菌性腦膜炎標準、診斷日齡≤28 d。排除標準：（1）合併先天性神經系統發育畸形如腦脊膜膨出、脊柱裂以及先天性遺傳代謝病；（2）療程結束前或出院前未行頭顱磁共振成像（MRI）檢查；（3）住院時間短，診斷未明確前家人自動出院。
新生兒細菌性腦膜炎的診斷標準：臨床有感染徵象及（1）腦脊液培養陽性，或（2）腦脊液培養陰性，但腦脊液細胞數升高、蛋白升高及糖濃度降低[白細胞計數>20×106/L，蛋白含量早產兒>1.5 g/L和足月兒>1.0 g/L，葡萄糖濃度低於外周血血糖的50%，足月兒[2,3]。
二、研究方法
設計新生兒細菌性腦膜炎回顧性調查表，收集各單位符合標準的細菌性腦膜炎的新生兒資料，包括性別、出生胎齡、出生體重、發病日齡、確診日齡、住院天數、總抗菌藥物療程、確診後抗菌藥物療程、臨床表現、合併症、血培養或腦脊液培養結果、腰椎穿刺次數及腦脊液檢查結果、發病時及確診時血常規結果、抗菌藥物使用及臨床轉歸情況。
各單位均指定專人負責收集資料，後統一傳送至廣州市婦女兒童醫療中心NICU，由專人負責錄入資料庫，錄入過程中對每份資料進行審核，對有疑問的資料，經與各單位項目負責人溝通並核實正確後錄入，最後匯總進行統計分析。
培養陽性是指血培養或腦脊液培養陽性，血培養、腦脊液培養同時陽性；細菌性腦膜炎早髮型是指生後7 d內獲得感染，8~28 d獲得感染為晚髮型[2]；發病日齡是指發現感染癥狀時的日齡，確診日齡指腦脊液檢查異常時的日齡；併發症（腦室炎、硬膜下積液、腦積水、腦膿腫）的診斷[2]主要根據臨床表現及頭顱MRI異常結果，頭顱MRI在感染2~3周或出現不明原因病情加重或驚厥、顱內壓增高、頭圍增大等異常臨床表現時進行。
臨床轉歸中治癒是指療程足夠，臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養陰性，腦脊液白細胞數、葡萄糖、蛋白濃度均恢復至正常水平；好轉是指療程足夠，臨床癥狀、體征消失，腦脊液培養陰性，腦脊液白細胞和血液感染指標恢復正常，僅蛋白和（或）葡萄糖水平尚未恢復正常。足療程是指革蘭陽性菌感染至少2周，革蘭陰性菌感染至少3周。
三、統計學分析
採用SPSS 20.0統計軟體進行統計學分析。計量資料中連續變數呈正態分布者用±s表示，偏態分布者用M（Q1,Q3）表示，組間比較採用t檢驗。計數資料以例數（%）表示，組間比較採用χ2檢驗，P0.05示差異有統計學意義。
結果
一、人口學特徵
研究期間納入符合標準的新生兒細菌性腦膜炎患兒共有838例，出生胎齡(37±4)周，出生體重(2 861±735)g，發病年齡8(2，16)日齡，確診年齡14(8，20)日齡，住院25(18，39)d。838例患兒中男545例、女293例；早產兒佔25.3%(212例)，足月兒佔74.7%(626例)；出生體重≤1 500 g佔10.9%(91例)，1 500~2 500 g佔15.3%(128例)，>2 500 g佔73.9%(619例)；早髮型細菌性腦膜炎佔23.2%(194例)，晚髮型細菌性腦膜炎佔76.8%(644例)；發病年齡
二、血培養及腦脊液培養結果
838例患兒均進行了血培養和腦脊液培養，其中培養陽性249例（29.7%），包括血培養陽性、腦脊液培養陰性162例，血培養陰性、腦脊液培養陽性30例，血培養和腦脊液培養均陽性57例（1例患兒血培養和腦脊液培養菌株不同）。血培養陽性率26.1%（219/838），腦脊液培養陽性率為10.4%（87/838）。培養陽性病例中革蘭陽性球菌占多數，有152株(60.8%)，以無乳鏈球菌（GBS）、凝固酶陰性葡萄球菌為主；革蘭陰性桿菌98株(39.2%)，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主。無論血培養或腦脊液培養，排列前4位菌群均依次為GBS、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌（表1）。
三、不同時間段細菌性腦膜炎病原菌分布
2011—2012年、2013—2014年、2015—2016年培養陽性率分別為29.6%（47/159）、33.6%（85/253）、27.5%（117/426），差異無統計學意義（χ2=2.860,P=0.239）。培養結果中均以革蘭陽性球菌占多數，分別為66.0%（31株）、54.7%（47株）、63.2%（74株），最常見細菌為GBS，其次為凝固酶陰性葡萄球菌；革蘭陰性桿菌分別為34.0%（16株）、45.3%（39株）、36.8%（43株），最常見細菌為大腸埃希菌，其次為肺炎克雷伯菌。培養陽性病例中，3個時間段革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌佔比差異無統計學意義（χ2=2.081,P=0.353），表2。
四、早髮型及晚髮型細菌性腦膜炎病原菌分布
早髮型培養陽性率為33.0%(64例)，晚髮型為28.7%(185例)，差異無統計學意義（χ2=1.297,P=0.255）；培養陽性病例中，早髮型以革蘭陽性球菌為主，佔76.6%（49株），革蘭陰性桿菌佔23.4%（15株）；病原菌前三位依次為GBS、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌。晚髮型以革蘭陽性球菌為主，佔55.4%（103株），革蘭陰性桿菌佔44.6%（83株）；病原菌前三位依次為GBS、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌。兩組革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌佔比差異有統計學意義（15/49比83/103, χ2=8.967,P=0.003），但均以革蘭陽性球菌-GBS最為多見，表3。
五、早產兒及足月兒細菌性腦膜炎病原菌分布
早產兒培養陽性率為26.9%（57例），足月兒為30.7%（192例），差異無統計學意義（χ2=1.086,P=0.297）；培養陽性病例中，早產兒以革蘭陰性桿菌為主，佔69.0%（40株），革蘭陽性球菌佔31.0%（18株）；病原菌前3位依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、GBS。足月兒中培養陽性率為30.7%（192例），以革蘭陽性球菌為主，佔69.8%（134株），革蘭陰性桿菌佔30.2%（58株）；病原菌前3位依次為GBS、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌，兩組革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌佔比差異有統計學意義（40/18比58/134，χ2=28.074,P=0.000），表3。
六、血常規及腦脊液檢查
838例患兒腰椎穿刺4(2, 6)次。細菌性腦膜炎確診時腦脊液白細胞中位數為106（41，750）×106/L，白細胞計數≤20×106/L 45例(5.4%)，其中5例腦脊液培養陽性；白細胞計數>1 000×106/L 123例，佔14.7%，其中45例腦脊液培養陽性。外周血白細胞明顯異常（9/L或>20×109/L）的共400例，佔47.7%，C反應蛋白（CRP）為51.7（33.5，160.2）mg/L。出院時腦脊液白細胞計數為9.5（5.0，17.0）×106/L，白細胞計數≤20×106/L 728例，佔90.9%（728/801）。
七、病原菌培養陽性率與抗菌藥物應用時間的關係
在第1次腦脊液培養前抗菌藥物應用時間≤24 h內者，血培養陽性率為17.3%(145例)，腦脊液培養陽性率為8.0%（67例）；抗菌藥物應用時間> 24 h者，血培養陽性率為9.1%（76例），腦脊液培養陽性率為2.7%（23例）；兩組血培養、腦脊液培養陽性率比較差異均有統計學意義（χ2=12.739、19.668,P均=0.000）。
八、患兒臨床癥狀、併發症及轉歸情況
臨床表現以發熱最常見（633例，75.5%）；腦積水是最常見的併發症（167例，19.9%）。
在98例革蘭陰性桿菌腦膜炎患兒中，發熱79例，驚厥15例，發熱和驚厥均有發生9例；在151例革蘭陽性球菌腦膜炎患兒中，發熱122例，驚厥40例，發熱和驚厥均有發生15例；兩組發熱，驚厥發生率差異均無統計學意義（χ2=0.001、3.694,P=0.972、0.055）。在培養陰性的患兒中，發熱432例，驚厥88例。
98例革蘭陰性桿菌腦膜炎患兒中，併發症依次為腦積水26例（26.5%）、腦室（室管）炎15例（15.3%）、硬膜下積液11例（11.2%）、腦膿腫2例（2.0%）；151例革蘭陽性球菌腦膜炎患兒中，併發症依次為腦積水24例（15.9%）、腦室（室管）炎17例（11.3%）、硬膜下積液14例（9.3%）、腦膿腫2例（1.3%）；兩組腦室（室管）炎，硬膜下積液，腦膿腫發生率差異均無統計學意義（χ2=0.869、0.251、0.193,P=0.351、0.616、0.660），腦積水發生率差異有統計學意義（χ2=4.190,P=0.041）。在培養陰性的589例患兒中，併發症依次為腦積水116例（19.7%）、腦室（室管）炎55例（9.3%）、硬膜下積液54例（9.2%）、腦膿腫5例（0.8%）。
838例患兒中，共死亡13例，病死率為1.6%；治癒和好轉出院801例（95.6%）。249例培養陽性患兒中，死亡3例，病死率為1.2%。98例革蘭陰性桿菌腦膜炎患兒中，治癒54例（55.1%），好轉30例(30.6%)，無好轉或療程不足自動出院12例（12.2%），死亡2例（2.0%）；151例革蘭陽性球菌腦膜炎患兒中，治癒95例（62.9%），好轉45例(29.8%)，無好轉或療程不足自動出院10例（6.6%），死亡1例（0.7%）；兩組治癒、好轉、死亡和自動出院率差異均無統計學意義（χ2=1.509、0.029、2.383、0.149，P=0.219、0.865、0.123、0.700）。
九、抗菌藥物使用情況
送檢腦脊液前抗菌藥物使用率66.9%（561例）。確診前抗菌藥物使用天數中位數為3 d。抗菌藥物總療程中位數25（8，127）d；確診後抗菌藥物療程中位數20（5，109）d。單一用藥255例（30.4%），聯合用藥583例（69.6%）。單一用藥以美羅培南（146例，57.3%）、頭孢三代（67例，26.3%）居多；聯合用藥以美羅培南+頭孢三代（302例，51.8%）、青黴素（或萬古黴素）+頭孢三代（115例，19.7%）居多。
革蘭陰性桿菌中抗菌藥物使用頻率依次為美羅培南（82例，83.7%），頭孢三代（43例，43.9%)；革蘭陽性球菌腦膜炎中抗菌藥物使用頻率依次為美羅培南（115例，75.7%），頭孢三代（91例，59.9%)，萬古黴素(77例，50.7%)，青黴素(53例，34.9%)；培養陰性588例中抗菌藥物使用頻率依次為頭孢三代(347例，58.9%)，青黴素(118例，20.1%)，萬古黴素(98例，16.7%)。革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌中，單一用藥與聯合用藥在療程（t=1.551、1.801，P=0.125、0.074）和療效（χ2=0.543、0.196，P=0.461、0.658）方面差異均無統計學意義。
討論
新生兒免疫力低下，血腦屏障發育不成熟、通透性大，生後容易發生細菌性腦膜炎。早產、出生體重低於1 500 g、產程延長（>18 h）、胎膜早破、母親GBS定植、社會經濟狀況差、男嬰、侵入性檢查或復甦等是新生兒細菌性腦膜炎的危險因素[4]。新生兒時期細菌性腦膜炎的發病率要高於其他年齡段[5]。文獻報道在發達國家其發病率占活產兒的0.02%~0.10%，在發展中國家為0.08%~0.61%[6]。病死率在不同國家及醫院報道範圍較大，Kavuncuo?lu等[7]報道土耳其一家三級醫院7年間腦膜炎新生兒病死率為2.5%，巴西一家三級醫院10年間為27%[8]。本研究納入838例，男嬰居多，早產兒約佔25.3%，出生體重≤1 500 g佔10.9%，對於早產、低出生體重兒、男嬰這些危險因素，生後當出現發熱、驚厥，懷疑感染時更需關注細菌性腦膜炎的發生；共死亡13例，病死率為1.6%。在249例培養陽性的患兒中，共死亡3例，病死率為1.2%，稍低於文獻報道2.5%~27%[7,8]。所有細菌性腦膜炎患兒中，臨床好轉、治癒率共為95.6%。
新生兒細菌性腦膜炎的病原菌分布存在地區性差異，發達國家主要病原菌為GBS，其次為大腸埃希菌。Gaschignard等[9]報道GBS、大腸埃希菌的感染率分別為59%及28%，發展中國家報道差異較大，但以GBS較為多見[10]。我國台灣地區及韓國均報道GBS和大腸埃希菌為新生兒細菌性腦膜炎較常見致病菌[11,12]。河北省一項多中心研究顯示早髮型患兒以肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌為主要致病菌，晚髮型患兒常見致病菌為大腸埃希菌，其次為溶血葡萄球菌[13]。本研究中培養陽性前4位細菌依次為GBS、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，進一步分層分析，早髮型中病原菌前3位依次為GBS、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌，晚髮型病原菌前3位依次為GBS、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌，無論早髮型或晚髮型，最常見病原菌仍為GBS。與此不同的是，早產兒中最常見細菌為大腸埃希菌，與相關文獻報道相同[9]，而足月兒主要為GBS，其次為大腸埃希菌，與朱敏麗等[14]的報道結果不同，該研究足月兒中以大腸埃希菌最多見，其次為凝固酶陰性葡萄球菌和GBS。本研究顯示2011—2016年的6年間新生兒細菌性腦膜炎中革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌構成比並無明顯變化，均以革蘭陽性球菌占多數，而且，GBS在近6年中的構成比逐年上升，從開始的21.3%上升至44.4%，其原因可能與近年來新生兒出生人口基數增加、家人就醫意識增強及對體液培養的及時性有關。GBS腦膜炎起病急驟、進展迅速，是北美地區重要的新生兒致殘及致死因素[15]，鑒於新生兒GBS感染的嚴重性和危害性，推行產前GBS篩查和治療具有重大意義，可降低新生兒GBS感染的發生率。
本研究中腦脊液培養陽性率僅為10.4%，明顯低於文獻報道中的33%~53%[16]。原因考慮如下：該文獻發表於20年前，鑒於當時的醫療水平，抗菌藥物種類及使用少，加上國外抗菌藥物使用指征較為嚴格且多在抗菌藥物使用前進行培養，腦脊液培養陽性率相對較高；而國內新生兒細菌性腦膜炎臨床表現不典型，早期診斷困難，常在抗菌藥物應用後才進行腦脊液檢測，導致腦脊液細菌檢出率較低。研究表明，短暫使用抗菌藥物即可能使得腦脊液"無菌化"[17]。本研究中在送檢腦脊液前抗菌藥物使用率為66.9%，抗菌藥物使用時間在24 h內的腦脊液培養陽性率為8.0%，超過24 h明顯降至2.7%。除了腦脊液培養外，腦脊液常規及生化的異常，如腦脊液白細胞計數>20×106/L，葡萄糖濃度降低，蛋白水平升高也是診斷的依據。同樣，這些結果也受到抗菌藥物使用、腦脊液標本留置時間、穿刺損傷等因素的影響。Rajesh等[18]證實，腦脊液留置2和4 h後白細胞數和葡萄糖濃度明顯下降，使細菌性腦膜炎的漏診率升至52.6%及78.9%。本研究中腦脊液白細胞計數≤20×109/L者有45例，其中5例腦脊液培養陽性，說明即使腦脊液白細胞計數在正常範圍內，也不能除外腦膜炎，僅僅依靠腦脊液白細胞數診斷細菌性腦膜炎並不可靠；外周血白細胞明顯異常（9/L或>20×109/L）共有400例，占細菌性腦膜炎的47.7%，常提示敗血症等嚴重感染，發生血源性傳播的細菌性腦膜炎機會增大。另外，部分患兒確診時外周血白細胞和CRP並未明顯升高，原因可能與該部分患兒在腦脊液檢測前已使用過抗菌藥物有關，尤其早產兒，細菌性腦膜炎常發生於生後一段時間，抗菌藥物使用時間長或者部分患兒入院時存在感染，但當時並未考慮腦炎或腰椎穿刺失敗，導致腦脊液檢測推遲，抗菌藥物的使用導致確診時部分患兒外周血的白細胞和CRP未能很好反映出當時的感染狀態，也可能與末梢血或靜脈血的實驗室檢測誤差有關。在血培養和腦脊液培養結果一致性分析中，87例腦脊液培養陽性患兒中，血培養陰性有30例，占腦脊液培養陽性患兒的34.5%，這說明在血培養陰性的情況下，如果臨床不排除細菌性腦膜炎可能，需短期內（間隔24~48 h）複查腦脊液。而在腦脊液檢查結果回報前，如果單純根據血培養葯敏治療，也有可能會導致治療缺乏針對性而延誤病情。畢竟腦脊液培養及葯敏結果才是對腦膜炎的診斷及治療最為重要的。因此，需要設法改進臨床處理流程以提高腦脊液培養陽性率。
新生兒細菌性腦膜炎的臨床表現不典型，以體溫異常、精神或意識改變及驚厥為主，顱內高壓癥狀不明顯。各種表現中以體溫改變(包括發熱或體溫不升)的比例最高，國外報道62%~90%發熱為首發癥狀[19]；其次為精神反應低下、吃奶少或嘔奶等，而驚厥、前囟隆起、頸抵抗等僅佔少數[11]。本研究中細菌性腦膜炎患兒發熱佔75.5%，與文獻報道一致[20]。因此，對於臨床上出現發熱的患兒，如果血常規明顯異常，伴或不伴驚厥發作者，需特別注意細菌性腦膜炎的發生，儘早在抗菌藥物使用前行腦脊液檢測。此外，新生兒細菌性腦膜炎多在感染2~3周出現併發症。有報道革蘭陰性菌腦膜炎中腦室炎發生率可達20%；24%新生兒細菌性腦膜炎會發生腦積水，其中革蘭陰性菌腦膜炎達44%；約11%新生兒細菌性腦膜炎發生硬膜下積液；13%的新生兒細菌性腦膜炎發生腦膿腫，其中革蘭陰性菌腦膜炎達19%[20,21]。本研究中腦脊液培養為革蘭陰性桿菌的患兒腦室炎、硬膜下積液、腦積水、腦膿腫的發生率依次為15.3%、11.2%、26.5%、2.0%，與文獻報道大致相同[20,21]。與革蘭陽性球菌比較，革蘭陰性桿菌腦膜炎中腦積水發生率更高。當出現這些併發症時，需要新生兒科和小兒神經外科聯合治療，並延長抗菌藥物的使用時間，定期複查，盡量避免遠期後遺症的出現。經過合理有效治療後，革蘭陰性桿菌和陽性球菌感染在臨床轉歸方面差異無統計學意義。
新生兒細菌性腦膜炎抗菌藥物的治療原則是早期、足量、足療程以及經驗性、個體化、聯合治療。抗菌藥物治療2~3 d後，根據葯敏結果調整抗菌藥物；若培養陰性，則繼續經驗性治療。由於細菌耐藥性的增加和氨基糖甙類的耳毒性作用，新生兒細菌性腦膜炎的抗菌藥物選擇已由傳統的氨苄西林+氨基糖甙類轉為首選三代頭孢菌素類。大腸埃希菌感染首選頭孢噻肟鈉或頭孢曲松，但頭孢曲松能競爭性抑制白蛋白與膽紅素的結合，可能會加重新生兒黃疸，故在新生兒應用頭孢噻肟鈉可能更優於頭孢曲松鈉[22]；銅綠假單胞菌者仍首選頭孢他啶；病原菌不明確時常常使用頭孢噻肟鈉聯合氨苄青黴素；美羅培南則是產超廣譜β-內醯胺酶菌感染或重症患兒的首選藥物，而對明確革蘭陽性球菌的感染部分地區常直接選用萬古黴素或利奈唑胺。推薦療程：革蘭陰性桿菌至少3周，革蘭陽性球菌至少2周[2]。本研究由於是回顧性病例分析，12家醫院在抗菌藥物選擇方面並無統一標準。雖然如此，從統計結果中也可以看到對於培養結果為革蘭陰性桿菌的，三代頭孢和美羅培南使用率較高；培養結果為革蘭陽性球菌的，美羅培南、三代頭孢、萬古黴素、青黴素分別列前4位。而對於培養陰性的，三代頭孢和青黴素選擇最多。與革蘭陰性桿菌感染比較，革蘭陽性球菌感染青黴素、萬古黴素、利奈唑胺和三代頭孢使用率相對更高。在聯合用藥方面，革蘭陽性球菌感染使用率也高於革蘭陰性桿菌。
本研究培養陽性者以革蘭陽性球菌居多，其中又以GBS所佔比例最大，青黴素仍是治療GBS的首選藥物，臨床上常經驗性選用三代頭孢與青黴素等聯合用藥，但青黴素使用率在革蘭陽性球菌腦膜炎患兒中只是排在第4位，其原因考慮與培養陽性結果出來後，有些病例並未根據葯敏選擇敏感、等級相對不高的抗菌藥物，如青黴素、三代頭孢，而沿用美羅培南、萬古黴素這些高等級抗菌藥物有關。此外，無論是革蘭陰性桿菌或陽性球菌，雖然聯合用藥在療程上稍短，治癒率也稍高，但與單一用藥比較差異均無統計學意義，這說明在細菌性腦膜炎抗菌藥物選擇方面，根據葯敏結果選擇有效的單一用藥，也能達到很好的治療目的。因此建議在培養結果未出或培養陰性的情況下，可經驗性選用三代頭孢聯合青黴素或氨苄西林。對於院內感染者，由於肺炎克雷伯桿菌在院內感染中最為多見，而且對氨苄西林及常用二、三代頭孢類通常耐葯，故一旦考慮院內感染，則應優先選擇美羅培南和萬古黴素。當腦脊液培養陽性及葯敏結果出來後，則根據葯敏調整抗菌藥物。
本次研究由於採用的是回顧性分析，在診斷標準和治療方面各家醫院存在一定的差異性。在分析過程中，根據設定的診斷標準，對當地診斷為細菌性腦膜炎的資料再重新評估總結，增加研究結果的可靠度。研究中也發現某些醫院個別病例存在誤診及過度治療情況。因此，通過這次流行病學分析，也有助於制定不同地區新生兒細菌性腦膜炎的診療常規，規範臨床治療。當然，本研究也存在一定局限性，各協作醫院均存在個別病情較危重患兒未能行腰椎穿刺檢查，未能納入研究，影響了對細菌性腦膜炎發生率及病死率的評估。此外，對新生兒細菌性腦膜炎的危險因素如產程延長、胎膜早破、母親GBS定植、社會經濟狀況差、侵入性檢查或復甦等因素未能進行收集分析，對於存在併發症病例也未能進一步隨訪觀察其遠期結局。這將在下一步的前瞻性多中心研究中開展。
參考文獻（略）
《中華兒科雜誌》微信公眾號由《中華兒科雜誌》編輯部、易慧睿思品牌諮詢有限公司共同運營，是中華醫學會雜誌社旗下所屬《中華兒科雜誌》的唯一官方微信平台
歡迎分享到朋友圈，如需轉載，請註明轉載自《中華兒科雜誌》
《中華兒科雜誌》——最權威的兒科領域雜誌
號外號外！《中華兒科雜誌》現在可以通過微信訂閱啦！
購買攻略
Strategy
﹀
﹀
﹀
TAG:中華兒科雜誌 |