腫瘤免疫治療的特徵

如今，免疫治療可謂是腫瘤界的寵兒，尤其是免疫檢查點抑製劑（ICIs）可能是最有前景的免疫治療。ICIs與化療、靶向治療作用於腫瘤細胞不同，它是直接作用於自身免疫系統，阻斷免疫檢查點（如PD-1）與其配體結合，恢復T細胞的活化和增殖，以達到殺傷腫瘤細胞的作用。

不同於傳統治療的作用機制也讓免疫治療產生了獨有的特徵。體現在療效上有應答持久、長期生存；在應答模式上有非常規的延遲反應及假性進展；而又因為它非常規的應答模式，可能需要新的評估終點；最後在毒副作用上，也有其獨特的免疫治療相關不良反應（irAE）。

應答持久，長期生存

抗腫瘤免疫應答是一個不斷重複循環的過程，它可以隨著時間的增長，不斷地增強和擴大，而且T細胞會進一步記憶腫瘤抗原，轉換為成熟的記憶T細胞，即使在腫瘤抗原刺激不存在的情況下，也能殺傷腫瘤細胞。持久的識別和免疫記憶使抗腫瘤免疫應答持續存在，從而帶來長期生存獲益[1-3]。

圖1.抗腫瘤免疫應答不斷循環持續

圖2.免疫記憶

目前已經有很多臨床研究進一步體現了ICIs應答持久和長期生存的特點，免疫治療的臨床試驗的生存曲線都成「長尾巴」狀，而且未出現進展的患者維持時間較長。

長期生存：目前肺癌免疫治療隨訪時間最長的生存數據來自nivolumab的CA209-003研究，其5年隨訪結果顯示，nivolumab單葯治療經治晚期NSCLC患者的5年生存率高達16%，相對於傳統治療提高了3倍。

圖3.CA209-003研究中的OS獲益

另外，還有nivolumab全球Ⅲ期臨床研究——CheckMate017/057的3年隨訪結果顯示，鱗狀、非鱗狀的晚期NSCLC患者二線使用nivolumab的3年生存率分別可達到16%和18%。

圖4.CheckMate017和CheckMate057研究中的OS獲益

在今年ASCO上公布的Keynote-001研究的4年隨訪結果顯示，PD-1抑製劑pembrolizumab與多西他賽相比，可提高經治晚期NSCLC患者的4年生存率。而且該研究中還有101例患者接受了一線治療，其一線、後線治療的預估4年生存率分別為27.2%和16.4%，PD-L1表達陽性的NSCLC患者，無論初治還是後線，均可從pembrolizumab治療中顯示出OS獲益[4]。

圖5.Keynote-001研究中，不同PD-L1表達水平的OS獲益

應答持久：CA209-003研究中有75%的患者在nivolumab治療之後未接受任何治療，在最後一次隨訪時仍未進展。CheckMate 017研究中，使用nivolumab的鱗狀NSCLC患者的3年中位緩解時間（DoR）為25.2個月，且隨訪3年時，26%患者仍在持續緩解中。

CheckMate 057研究中，隨著隨訪時間延長，使用nivolumab的非鱗狀NSCLC患者的DoR延長（1年時DoR為 17.2個月，3年時DoR增長為18.3個月），且隨訪3年時仍有23%的患者產生持續的療效。

CheckMate 003/Keynote-010研究均表明：PD-1抑製劑治療2年後停葯，大部分患者仍在持續應答。應用nivolumab聯合ipilimumab治療黑色素瘤的CheckMate 069研究表明，即使由於毒性反應等原因停葯，治療反應仍可持續一段時間。

圖6. CA209-003研究中，75%的5年存活患者仍在應答

非常規應答模式

傳統療法治療癌症後會出現三種腫瘤體積或徑線變化形式：腫瘤體積或單徑不斷縮小（有效）；腫瘤長大（疾病進展）；腫瘤體積或徑線無變化（穩定）。而相比原來的三種可能性，在免疫治療時可能會多增加兩種應答模式：延遲反應和假性進展。

延遲反應：臨床上將治療12周後出現的治療反應劃歸為延遲反應。化療藥物效應發揮迅速，在臨床上給予1-2輪化療藥物後看到的臨床療效可以直接預測完成全部化療方案後的治療效果。而由於免疫治療獨特的作用機制，其在治療後可能不會立即誘導可測量到的腫瘤縮小，可能需要數周到數月才起效。但總體來說，免疫治療發生延遲反應的比例較低，比如CheckMate 017/057、Keynote-001研究顯示，從整體來看，免疫治療起效的時間與化療基本相當，均值為2.2個月左右。

假性進展：免疫治療後一部分患者放射學檢查後可能會觀察到腫瘤病灶大小初步增加或出現新的病灶，通過活檢證實為壞死或炎性細胞浸潤伴隨腫瘤負荷的減少，隨後繼續治療病灶縮小，這種非傳統的臨床反應被認為是假性進展[5]。

圖7. 假性進展

同樣地，假性進展在免疫治療中並不算常見。一項對接受PD-1抑製劑的晚期NSCLC患者的3年回顧性研究發現，在228例患者中有50例（9%）發生假性進展[6]。OAK 研究中3.6%患者發生假性進展，在進展後繼續接受atezolizumab治療的患者中有7%靶病灶持續退縮(進展後縮小≥30%)，49%的患者在繼續使用atezolizumab後靶病灶穩定[7]。CheckMate06667匯總分析顯示，進展後繼續接受nivolumab治療的黑色素瘤患者有28%的患者靶病灶退縮＞30%[8]。

我們可以從體力狀況、系統癥狀、腫瘤增大癥狀、腫瘤大小(基線、新病灶、活檢)等方面鑒別疾病進展（PD）和假性進展。比如影像學發現腫瘤病灶增大，但是患者的PS評分沒有下降、癥狀也沒有加重，那麼他有可能是假性進展。除此而外，活檢可以發現，PD的增大病灶是增殖的腫瘤細胞，假性進展則是T細胞的浸潤[9-12]。

表1.疾病進展和假性進展的區別

適宜的療效評估標準

由於腫瘤免疫治療的特徵，按照傳統的療效評價體系（WHO標準和RECIST標準）來評價腫瘤免疫治療的療效，往往會由於沒有明顯的瘤體改變而得出治療無效的結論。比如，使用RECIST標準判定為PD，而繼續治療以後腫瘤會進一步縮小5。因此，繼續使用傳統的WHO 標準和RECIST 標準已經不能適應腫瘤免疫治療這一新興的腫瘤治療方法，腫瘤免疫治療需要更合理的、更可行的療效評價新標準。

目前，常用於評判腫瘤免疫治療的標準有irRC標準和iRECIST標準，分別是從WHO和RECIST標準改良而來。在靶病灶進展及出現新病灶時，它們都需要再次確認才評估為PD。irRC標準需在至少4周內對影像學PD進行再次確認；iRECIST標準需在4-8周內對影像學PD進行再次確認。

但這兩個評價標準仍存在局限性。比如irRC標準存在測量變異性, irRC標準是以二維測量來量化腫瘤負荷，出現25％的增長則定義為PD，但是二維測量具有變異性。另一個局限是由irRC或iRECIST標準確認PD所需的最小時間範圍造成的。由於假性進展和後續應答的時間範圍可能比目前假設的範圍更廣，假性進展可能會在確診為irRC-PD或iRECIST-PD後出現反應5。

圖8.即使irRC-PD和iRECIST-PD，假性進展也可能會有反應

在假性進展第一次出現時，僅靠放射學證據是很難將它和PD區分開，在ICIs治療後對增大病灶進行病理活檢可以有效幫助判斷假性進展。然而，執行活檢的最合適時間目前尚不清楚，此外，增大病灶活檢可能不適用於某些患者。因此，臨床醫生可能還需要依靠其他信息來評估腫瘤反應。除了放射學證據和活檢之外，臨床評估在對ICIs治療患者的醫學決策時也起著關鍵作用[5]。

今年3月份發表在JAMA Oncology的一篇文章，發現了影像學評估的局限性，並證實輔以ctDNA液體活檢可以更好地評估腫瘤免疫治療的療效。採用ctDNA變化譜來識別假性進展的敏感度為90%，特異性達到了100%[13]。

irAE

ICIs治療是通過利用機體自身的免疫系統殺傷腫瘤，由於免疫系統功能的恢復，可能導致irAE[14]。irAE是指由調節T細胞活性所導致的免疫激活，可引起免疫相關的不良反應，從而引起相應器官的相關癥狀[15]。

irAE與傳統化療的不良反應譜不同[16]：ICIs毒性多發生於胃腸系統、肌肉關節系統、心血管系統、呼吸系統、神經系統、內分泌系統和血液系統，肝臟、腎臟、皮膚、眼睛等器官也會出現相應毒性，是以臟器表現為主導。以atezolizumab為例， 多發的irAE為食慾下降、吞咽困難、噁心、腹瀉、發熱、關節骨骼痛、失眠、肺炎、甲狀腺功能減退；最常見的3級或4級irAE有吞咽困難、肺炎、關節骨骼痛等。

而傳統化療多西他賽多發的不良反應則為脫髮、噁心、腹瀉、無力、食慾下降、吞咽困難、發熱、關節痛、肌痛、中粒細胞減少、周圍神經病變、外周感覺神經病變、發熱性中性粒細胞減少，3級或4級AE為中粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少、腹瀉、外周感覺神經病變、無力、肌痛等。

圖9. irAE與傳統化療的不良反應譜不同

irAE的整體發生率低於化療、耐受性良好：POPLAR研究顯示16，atezolizumab治療相關AE發生率為67%，而多西他賽則為88%；CheckMate 017/057研究中，nivolumab治療相關AE發生率分別為58%和69%，而多西他賽則為86%-88%；Keynote-010研究中，不同劑量的pembrolizumab治療相關AE發生率分別為63%和66%，而多西他賽則為81%。整體的3級或4級AE，免疫檢查點抑製劑為7%-13%，而多西他賽則達到35%-55%。

大部分irAE是可逆的：大體irAE在1-6個月內發生，但是大部分irAE是可逆的，暫停給葯後隨著時間逐漸緩解，也可應用糖皮質激素或免疫抑製劑控制。

irAE在不同系統的發生時間、緩解時間不同：不同部位的irAE的發生時間不同，例如，pembrolizumab的毒性出現的先後順序為肝臟>肺炎>腸炎>甲減>甲亢>嚴重皮膚毒性，ipilimumab的皮膚毒性通常用藥後2-3周開始出現、胃腸道毒性通常用藥後5周左右出現、肝臟和內分泌毒性通常用藥後6-7周出現[17]。

irAE在不同系統的緩解時間也不同。比如，在nivolumab的irAE中，胃腸和肝臟毒性緩解時間較快（緩解只需2周左右），內分泌事件需要的緩解時間較長，可能需要20.6周左右[18]。

總結

6月15日，中國第一個腫瘤ICIs——歐狄沃獲批上市（納武利尤單抗注射液，nivolumab），這也標誌著中國進入免疫治療「元年」。而面對ICIs不同於傳統腫瘤治療的特徵，如何合理地、更好地判定腫瘤免疫治療的療效，充分認識其臨床優勢；如何更正確地管理irAE，避免因不良反應影響療效；以及如何進一步讓腫瘤免疫治療精準化，為以後的個體化腫瘤免疫治療奠定基礎，在未來還有很長的路要探尋。

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