抗抑鬱葯與嚴重藥物性肝損傷：一項納入五百萬人的隊列研究

醫脈通導讀

本項納入近?五百萬人的大規模回顧性研究顯示，真實世界環境下，SNRI及其他一些抗抑鬱葯誘發嚴重肝損傷的風險並不高於通常被視為相對安全的SSRI類抗抑鬱葯。

上述發現可能反映出醫生較少將風險較高的藥物用於高危患者。無論如何，充分了解藥品說明書中的關鍵信息具有重要意義。

藥物性肝損傷（DILI）是急性肝衰竭、上市後警告及藥物被撤市的首要原因之一。幾乎所有的抗抑鬱葯均具有肝毒性，治療劑量下同樣如此。抗抑鬱葯所導致的肝損傷可能是肝細胞性、膽汁淤積性或兩者的混合，通常為特發性，發生於用藥數天後至6個月內，難以預測，且缺乏量效關係。

證據顯示，治療抑鬱症的一線抗抑鬱葯中，DILI風險最高的是阿戈美拉汀、度洛西汀及噻奈普汀。一般認為，作為目前臨床中使用最多的抗抑鬱葯，選擇性5-HT再攝取抑製劑（SSRI）的肝臟安全性相對較好。然而，這些信息大多來自臨床研究及藥物警戒報告，來自真實世界的證據較少，樣本量較小，且多集中於度洛西汀。

此外，絕大部分情況下，抗抑鬱葯相關DILI多為一過性且程度輕微，對臨床影響較大的是那些相對嚴重的DILI病例，而這一點在既往研究中多未得以體現。

研究簡介

在這一背景下，通過使用法國國家醫保資料庫的數據，來自法國國家藥品和保健品安全局（ANSM）等機構的研究者開展了一項大規模隊列研究，旨在評估和比較真實世界中新使用SSRI與SNRI（文拉法辛、米那普侖、度洛西汀）及「其他」抗抑鬱葯（米安色林、米氮平、噻奈普汀及阿戈美拉汀）誘發嚴重肝損傷的風險。本項研究於6月29日在線發表於CNS Drugs（最新影響因子 4.206）。

本項研究共納入了資料庫中2010年1月至2015年6月之間首次報銷SSRI、SNRI及上述「其他」抗抑鬱藥費用的25歲及以上患者，共4,966,825人。研究者以SSRI為對照，評估了另外七種抗抑鬱葯是否更容易導致嚴重肝損傷。其中，「嚴重肝損傷」定義為發生於抗抑鬱葯治療最初6個月內、可能與抗抑鬱葯暴露相關的、導致住院治療的嚴重肝損傷，對應的ICD-10編碼為K71.0，K71.1，K71.2，K71.6，K71.8， K71.9，K72.0，K75.2，K75.9，K76.2，K76.7，Z94.4。

圖1 病例-時間對照分析設計

（Billioti de Gage, S. et al. 2018）

此外，研究者還開展了病例-時間對照分析，將患者自身作為對照，目的在於對主要隊列分析的結果進行驗證，以及更好地調整潛在混雜因素，研究設計如圖1。

研究結果

研究者共確定了382例嚴重肝損傷病例。對年齡及性別進行標準化後，使用SSRI時的嚴重肝損傷發生率為19.2/10萬人年，文拉法辛、度洛西汀、米安色林、米氮平、噻奈普汀及阿戈美拉汀分別為22.2、12.6、21.5、32.8、31.6和24.6/10萬人年。研究者未發現與米那普侖相關的嚴重肝損傷病例。

主要隊列分析顯示，相比於SSRI，研究所納入的另外七種抗抑鬱葯均不升高嚴重肝損傷的風險，如表1：

表1 主要隊列分析中，各種抗抑鬱葯相關嚴重肝損傷的風險（相比於SSRI）

病例-時間對照分析結果與主要隊列分析類似：相比於SSRI，其他抗抑鬱葯同樣不升高嚴重肝損傷的風險，如表2：

表2 病例-時間對照分析中，各種抗抑鬱葯相關嚴重肝損傷的風險（相比於SSRI）

討論

本項大規模回顧性觀察性研究顯示，真實世界狀況下，SNRI及其他一些抗抑鬱葯，包括某些肝損傷風險可能較高的藥物，誘發嚴重肝損傷的風險並不高於通常被視為較安全的SSRI類藥物。這一結論在病例-時間對照研究中進一步得到了驗證。

研究者指出，一些因素或可解釋上述現象。首先也是最首要的是，對於一些肝毒性較高的抗抑鬱葯，臨床醫生往往有所提防，儘可能不將其用於那些對DILI較為易感的患者（如老年、糖尿病、心衰、慢性腎衰竭患者等）。這一點在阿戈美拉汀及度洛西汀身上尤為顯著：本項研究中度洛西汀誘發嚴重肝損傷的風險甚至偏低，這與藥廠提供的肝毒性相關信息不無關係（……thanks to the information about their hepatotoxicity provided to prescribers）。

第二，在某些高危場景中，或患者已經出現某些肝毒性的苗頭時，醫生通常都會密切關注轉氨酶的變化，進而有效預防了嚴重後果的發生。然而，這一假說存在疑問：入組時基於監測情況進行分層並不顯著影響研究結果。

第三，本項研究旨在評估嚴重肝毒性事件，一些亞臨床或不太嚴重的事件並未被納入考慮。既往觀察性研究中，如果將所有肝毒性事件統統加以考慮，某些抗抑鬱葯的表現的確劣於其他藥物。

儘管也存在某些局限性，但本項納入近五百萬人的全國性大規模研究仍顯示，真實世界中，其他一些抗抑鬱葯在嚴重肝毒性上的表現似乎並不劣於SSRI。這一發現具有一定的臨床指導意義，可能反映出各種藥物在導致嚴重肝損傷事件的風險上本就缺乏差異，或者醫生較少將高危藥物用於高危患者。

然而，無論如何，充分了解藥物說明書中的關鍵信息，用藥前完善風險評估，對高危患者開展必要的監測，對患者及醫生無疑均有好處。

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