如何治療T細胞慢性活動性EB病毒感染

Epstein Barr病毒（EBV）普遍對人類易感，>95%成人既往感染過EBV, 主要潛伏在B細胞中。

在免疫缺陷症患者，EBV可以同時感染在B和T淋巴細胞中；在某些特定地區的人群（亞洲，南美洲和美國中部），EBV容易感染T細胞並造成組織浸潤，這類情況統稱為T細胞慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）。

T細胞CAEBV臨床表現如下：

& 發熱

& 肝功能異常

& 肝脾腫大

& 淋巴結腫大

& 血細胞減少

雖然T細胞CAEBV在兒童和青少年中更為常見，但成人發病侵襲性強，進展迅速，危及生命的併發症包括噬血細胞綜合征（HLH）、冠狀動脈瘤、肝衰竭和T細胞淋巴瘤。有少部分患者血液中T細胞的EBV拷貝高，但僅局限於皮膚而沒有全身癥狀，稱為水痘樣EB病毒感染。

華盛頓大學兒童腫瘤和免疫中心Catherine M. Bollard教授、Bethesda國立衛生研究院 Jeffrey I. Cohen教授近期在發文：如何治療T細胞慢性活動性EB病毒感染。

Case 1

25歲，女性患者，拉丁美裔，反覆孕期出現畏寒寒戰，肝功能異常及黃疸。

腹部磁共振檢查：輕度肝腫大，脾臟正常。多次肝臟活檢顯示輕度局灶性炎症，可見淋巴細胞聚集，長期隨訪3年，最後一次肝臟活檢提示有脂肪變性，同時T細胞EBV RNA陽性，最高時EBV DNA >200?000拷貝。確診為T細胞CAEBV。

治療經過：

CHOP方案化療+阿昔洛韋抗病毒治療，期間出現嗜血細胞綜合征，調整治療方案為硼替佐米+更昔洛韋。EBV DNA 降至

隨後患者接受了異基因造血幹細胞移植，不幸的是，她最終死於移植相關併發症。

病情分析：

患者起初病程緩慢，但由於反覆妊娠導致免疫抑制狀態，出現典型T細胞CAEBV癥狀。

Case2

12歲, 男性，白人，顏面部及手背反覆膿皰皮疹。

皮疹與日晒有關，起初表現為紅斑丘疹，後進展為膿皰，最後呈疤痕癒合

病變活檢：非典型T細胞浸潤，T細胞表達EBV編碼RNA（EBER）。

血常規、生化、免疫球蛋白、T細胞亞群分析均正常，未見血液中有T細胞單克隆表達，EBV DNA 580000拷貝，無淋巴瘤或其他癌症家族史。

患者密切隨訪6年，除光敏性皮疹，無其它異常，EBV DNA 波動於400000 - 600000拷貝。

確診：水痘樣EB病毒感染。

病情分析：

具有T細胞CAEBV的特徵，T細胞中EBV含量高，皮膚T細胞EBV RNA陽性。但缺乏全身癥狀，如發燒、盜汗、體重減輕及肝功能異常。

該疾病以長期隨訪為主，患者可以長期病情穩定，通常不引起器官功能障礙或轉化為T細胞淋巴瘤。

T細胞 CAEBV的生物學特徵

EBV主要侵犯B細胞細胞，病毒通過粘附於B細胞表面的CD21分子而入侵細胞內。然而，CD21在T細胞呈低表達狀態，因此尚不清楚病毒入侵T細胞的確切機制。

EBV可以同時感染CD4+和CD8+T細胞，常導致細胞毒性T細胞活性受損，可檢測到相應細胞因子的改變，如白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、IL-13、腫瘤壞死因子α和干擾素-γ（IFN-γ）。這些細胞因子，特別是IFN-γ、腫瘤壞死因子α和IL-6的表達升高可導致嗜血發生。

T細胞CAEBV的遺傳易感性

T細胞CAEBV在亞洲、南美洲或中美洲人群中更為常見，提示存在一定的遺傳易感性。

迄今為止，EBV感染主要發生在體細胞內，尚未發現生殖系突變。在CAEBV感染的T/NK細胞中檢測到DDX3X的突變，DDX3X編碼RNA解旋酶，在轉錄調控、細胞信號轉導和病毒複製中起著重要的作用。

DDX3X的突變與多種惡性腫瘤的相關，包括急性T淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、NK/T細胞淋巴瘤和髓母細胞瘤等等。

T細胞CAEBV的診斷

慢性病程，持續至少6個月，外周血中高水平的EBV DNA拷貝，EB病毒主要感染T細胞，部分患者呈急性病程，結合典型臨床表現，即可確診。

建議對全血或者外周血單個核細胞進行EBV檢測，而不是僅檢測血清EBV DNA，採用免疫熒光法測定血清EBV抗體滴度對慢性活動性感染的診斷無特異性。

鑒別診斷主要是B淋巴細胞CAEBV以及其他EBV淋巴增殖性疾病，這些疾病通常發生在移植後或HIV患者中。

T細胞CAEBV的治療策略

目前尚缺乏統一治療標準，常規抗病毒治療或者免疫調節劑如IFN-γ、IL-2、皮質類固醇未顯示明顯療效。

- 免疫抑製劑

包括皮質類固醇、環孢菌素或硫唑嘌呤，可以暫時緩解癥狀，但療效不能維持。對於重症T細胞CAEBV，需要大劑量甲基強的松龍（2mg/kg/d）或潑尼松（1.5mg/kg/d）衝擊治療，如患者合併有嗜血表現，地塞米松和依託泊苷是合適的選擇。

- 抗病毒治療

阿昔洛韋可以抑制病毒DNA聚合酶，但不抑制宿主細胞聚合酶。因此，理論上在原發感染早期抗病毒治療可能有效，一旦病毒已經在細胞中複製則抗病毒治療無效。

-靶向治療感染EBV的T淋巴細胞

抗病毒藥物對潛伏感染的EBV+T細胞無效的原因是EBV蛋白激酶（BGLF4）低表達。組蛋白去乙醯化酶抑製劑如vorinostat或romidepsin，蛋白酶體抑製劑如硼替佐米，精氨酸丁酸鹽可以誘導EBV蛋白激酶表達，從而導致感染病毒的T細胞凋亡。

例如，聯合硼替佐米+更昔洛韋進行抗EBV治療，具體方案如下：

硼替佐米1.3 mg/m2 d1，4，8，11

更昔洛韋 d1-14

每3周一療程，共3療程。

當EBV拷貝數下降後，可以用口服纈更昔洛韋替代更昔洛韋針劑。

其他免疫調節藥物包括IFN-α、羥基脲和來那度胺，均無確定療效。

- 聯合化療

聯合化療的目的在於控制臟器損害並降低EBV感染相關併發症，化療方案包括DA-EPOCH方案、CHOP方案和SMILE方案，均已成功運用於T細胞淋巴瘤的治療。

針對EBV導致的嗜血現象，傳統的HLH-94方案仍然被推薦，8周的誘導治療包括地塞米松，依託泊苷，當中樞侵犯時甲氨蝶呤的鞘內注射化療是必要的。

化療的時機仍然是爭論的焦點所在。

- EBV抗原特異性T細胞治療

分離外周血單個核細胞,體外培養獲得EBV抗原特異性T細胞對於T細胞CAEBV治療效果不佳，臨床試驗顯示最終所有患者均疾病進展。

- 異基因造血幹細胞移植

來自日本和美國的CAEBV病例回顧性研究表明，如果沒有造血幹細胞移植，大多數患者自然病程約10-15年。死亡原因是器官功能衰竭（尤其是肝衰竭）、噬血細胞綜合征或進展為惡性淋巴瘤。

日本的一項大樣本研究，共入組63例T細胞CAEBV患者並接受了移植，3年無事件生存率和3年總生存率為87.3%±4.2%。

在20世紀90年代末，選用的是清髓性預處理方案，近年來，減劑量預處理方案（RIC)逐漸應用於臨床，認為可以降低毒性反應和移植相關不良事件，但最佳的預處理方案仍在探索中。

日本的研究數據顯示，在前期應用聯合化療控制疾病的基礎上，採用減劑量的預處理方案（聯合氟達拉濱、美法侖、ATG、強的松和依託泊苷）是合適的，可以提升3年的生存率（90.7%±4% ）。

研究同時發現，造血幹細胞的來源對療效沒有明顯影響，無論是臍帶血移植（3年OS，92.6%±5%），骨髓移植（3年OS，90.5%±6.4%）還是外周血幹細胞移植（3年OS ，83.3%±15.2%）生存率沒有明顯差異。

預處理方案中加入馬法蘭（70 mg/m2，d8），可以提升植入率（100%植入率）。

最近，血液和骨髓移植臨床試驗網完善了T細胞CAEBV移植的預處理方案（方案1204），其中阿侖單抗 0.2 mg/kg d?14, ?13, ?12, ?11, ?10, 氟達拉濱30 mg/m2 d?8, ?7, ?6, ?5, ?4, 馬法蘭 140 mg/m2 d?3 ，應用環孢素聯合潑尼松治療移植物抗宿主病。其原因在於阿侖單抗可以影響CD52+T細胞CAEBV，同時抑制巨噬細胞避免嗜血發生。

結論

T細胞CAEBV是一種罕見的疾病，EBV感染的T細胞、浸潤組織，循環T細胞中存EBV高拷貝複製。

疾病預後差，大部分患者自然病程最終死於肝功能衰竭、噬血細胞綜合征或者進展為T細胞淋巴瘤。

異基因造血幹細胞移植可能可以治癒CAEBV，但前期疾病的控制方案及最佳的預處理方案仍然在探索中。

參考文獻：

How I treat T-cell chronic active Epstein-Barr virus diseaseBlood 2018 131:2899-2905

翻譯及編輯：LILY

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